药物合成|氘代药物合成新方法，只为创造更好的药物

药物科学家们致力于为人类寻求更好的药物。更好的需要主要从两维度去衡量，有效性和安全性。最理想的药物是用更小的剂量，保证足够的药效。

5月15日发布的最新论文  来源：网络图片

药物通过现代上市流程，安全性和有效性都是经过严格的验证。在临床实践中，绝大部分人群常规剂量下，药物保障安全和有效。但部分人群因基因型的不同，导致药物过快地代谢使药效降低，为了保障药物的疗效，通常会提高药物剂量。高剂量的药物会在体内代谢产生更多的代谢产物，这些代谢产物常常会带来更大不良反应，降低药物的安全性。

                                         药物研发示意图  来源：网络图片

论 文 观 点

近日，由弗吉尼亚大学化学教授W. Dean Harman团队开发了一种新药的生产方法，该方法能在保障药物有效性的前提下，减少药物使用剂量，大大提高新药的安全性，从而获得更好的药物。Harman教授研究团队将研究成果发布在5月21日的《自然》杂志上。

论文封面截图   来源：nature论文截图

该论文描述了一种策略性地将氢同位素氘deuterium (D)添加到苯中的新方法。苯是一种常见于原油中的芳族化合物，是制备药理活性化合物的关键部分。

氘原子的替代过程  来源：nature论文截图

专 家 讲 重 点

Harman说：“使用我们的方法，药物分子中的某些氕原子(H)能被氘(D)替代。氘原子的作用与氕原子几乎完全相同，但氘与碳形成的C-D键会更加稳定。更加稳定C-D键能减慢药物在体内的分解速度，也能改变药物分解成的化合物。这一特性这意味着氘化药物可能导致所需药物剂量降低，并且副作用更少。” 

氕原子和氘原子  来源：网络图片

氘代药物的应用已经得到医药界的认可，近日Teva公司的氘丁苯那嗪( Deutetrabenazine )在我国获批上市，氘丁苯那嗪成为第一种批准用于治疗亨廷顿氏病的氘化药物。能同时登陆中美市场的氘丁苯那嗪，市场潜力巨大。

氘丁苯那嗪图  图片来源：Teva 官网

氘丁苯那嗪3个规格通过NMPA   图片来源：NMPA

该论文中分析了氘丁苯那嗪合成过程，掺入氘的方法是无选择性的，且难以测量。论文中采用新的合成方法，通过与钨配合物的结合，苯可四步转化为具有不同氘掺入度的环己烯。通过使用氘化和蛋白化的酸和氢化物试剂的不同组合，可以精确控制环己烯环上的氘代位置。

论文的另一作者王小平教授解释说：“我们不仅能够在原子水平上定量地确定氘原子的位置，而且还能精确地确定在苯分子的每一侧添加了多少。”

Harman说：“该论文没有针对特定的药物或具体应用，旨在为药物化学领域开发一种全新的工具。能协助药物化学领域创造现有药物的新变体或是全新的药物，比如新的抗病毒药，抗生素，抗癌药等等。”Harman的团队已经在与一家主要的制药公司合作，开始测试开发新药的可能性。

参考资料：

[1]https://phys.org/news/2020-05-medicinal-chemistry-breakthrough-pharmaceuticals.html

[2]Preparation of cyclohexene isotopologues and stereoisotopomers from benzene ，https://www.nature.com/articles/s41586-020-2268-y