研究 首次阐明了胶质瘤干细胞生物标志物ALDH1A3，通过别构激活糖酵解通路关键酶PKM2，介导胶质母细胞瘤葡萄糖代谢重编程并导致乳酸堆积的分子机制 ；。 研究证实细胞内堆积的乳酸可促使DNA损伤修复相关蛋白XRCC1发生乳酰化修饰和核转运增加，最终介导胶质母细胞瘤的放化疗抵抗；。 该发现阐明了胶质母细胞瘤Warburg效应的调控机制，并且证实ALDH1A3通过异常激活糖酵解通路介导胶质母细胞瘤的放化疗抵抗。

研究 首次阐明了胶质瘤干细胞生物标志物ALDH1A3，通过别构激活糖酵解通路关键酶PKM2，介导胶质母细胞瘤葡萄糖代谢重编程并导致乳酸堆积的分子机制 ；。 研究证实细胞内堆积的乳酸可促使DNA损伤修复相关蛋白XRCC1发生乳酰化修饰和核转运增加，最终介导胶质母细胞瘤的放化疗抵抗；。 该发现阐明了胶质母细胞瘤Warburg效应的调控机制，并且证实ALDH1A3通过异常激活糖酵解通路介导胶质母细胞瘤的放化疗抵抗。

近日，首都医科大学附属北京天坛医院神经外科学中心江涛院士、张伟教授团队在《Cell Metabolism》在线发表题为“Glycometabolic reprogramming-mediated XRCC1 lactylation confers therapeutic resistance in high ALDH1A3-expressing glioblastomas”的研究论文。 该研究首次阐明了胶质瘤干细胞生物标志物ALDH1A3，通过别构激活糖酵解通路关键酶PKM2，介导胶质母细胞瘤葡萄糖代谢重编程并导致乳酸堆积的分子机制；研究证实细胞内堆积的乳酸可促使DNA损伤修复相关蛋白XRCC1发生乳酰化修饰和核转运增加，最终介导胶质母细胞瘤的放化疗抵抗；该研究还基于高通量小分子药物筛选平台鉴定出靶向PKM2别构激活位点的小分子抑制剂——D34-919，并通过体内外模型证实D34-919药物可以阻断ALDH1A3与PKM2互作，逆转ALDH1A3介导的糖酵解异常激活，抑制肿瘤细胞DNA损伤修复，从而增强胶质母细胞瘤对放化疗的敏感性。 张伟教授团队基于中国人群脑胶质瘤基因组图谱（CGGA）数据库证实，胶质瘤干细

胶质母细胞瘤是成人最常见的高度恶性颅内原发肿瘤，标准放化疗疗效不佳 【1-3】 。 Warburg效应，即在氧气充足的条件下，糖酵解通路异常激活和乳酸积累是胶质母细胞瘤的重要代谢特征 【4-5】 。 2024年8月6日，首都医科大学附属北京天坛医院神经外科学中心 江涛 院士 /张伟 教授团队在 Cell Metabolism 在线发表题为 Glycometabolic reprogramming-mediated XRCC1 lactylation confers therapeutic resistance in high ALDH1A3-expressing glioblastomas 的研究论文。

一个世纪之前，德国生物化学学家Otto Warburg发现肿瘤细胞即使是在氧气充足情况下，优先选择通过糖酵解而不是三羧酸循环获取能量，即Warburg效应。 乳酸作为重要的能量来源、主要的糖异生前体和信号分子，对多种细胞功能至关重要。 在糖酵解过程中，乳酸产生于丙酮酸，而丙酮酸激酶M2 （PKM2） 作为丙酮酸生成酶，在四聚体状态下活性较高，能够将磷酸烯醇丙酮酸 （PEP） 和ADP转化为丙酮酸和ATP，并在肿瘤细胞中高度表达。

该 研究也是创新中心资助的首批概念验证项目之一 。 衰老是一个以器官和组织的全身性退化为特征的进行性过程，往往最终导致糖尿病、癌症、心血管疾病和神经退行性疾病等衰老相关慢性疾病的发生和发展，目前针对衰老相关疾病尚无广泛有效治疗药物上市。 该研究首次发现了通过聚集来调控衰老进程的具体蛋白丙酮酸激酶M2（PKM2），可以作为开发抗衰老药物的潜在靶点，并针对该靶点筛选出了先导化合物。

尽管蛋白聚集与衰老以及衰老相关基本疾病的关系早有研究，然而在衰老过程中，具体是哪些蛋白发生了聚集，这些聚集的蛋白如何参与调控衰老过程并不清楚。 并且，是否能通过抑制特定的蛋白聚集来延缓衰老也暂无相关报道。 最后通过两轮筛选，筛出了能够抑制PKM2聚集以及延缓细胞和小鼠衰老的小分子化合物。