附属北京天坛医院张伟/江涛教授团队阐述胶质母细胞瘤代谢重编程介导放化疗抵抗新机制

近日，首都医科大学附属北京天坛医院神经外科学中心江涛院士、张伟教授团队在《Cell Metabolism》在线发表题为“Glycometabolic reprogramming-mediated XRCC1 lactylation confers therapeutic resistance in high ALDH1A3-expressing glioblastomas”的研究论文。该研究首次阐明了胶质瘤干细胞生物标志物ALDH1A3，通过别构激活糖酵解通路关键酶PKM2，介导胶质母细胞瘤葡萄糖代谢重编程并导致乳酸堆积的分子机制；研究证实细胞内堆积的乳酸可促使DNA损伤修复相关蛋白XRCC1发生乳酰化修饰和核转运增加，最终介导胶质母细胞瘤的放化疗抵抗；该研究还基于高通量小分子药物筛选平台鉴定出靶向PKM2别构激活位点的小分子抑制剂——D34-919，并通过体内外模型证实D34-919药物可以阻断ALDH1A3与PKM2互作，逆转ALDH1A3介导的糖酵解异常激活，抑制肿瘤细胞DNA损伤修复，从而增强胶质母细胞瘤对放化疗的敏感性。首都医科大学附属北京天坛医院主治医师李冠璋与博士研究生王地为共同第一作者，首都医科大学附属北京天坛医院神经外科学中心江涛院士与张伟教授（末位通讯）为共同通讯作者。

Warburg效应，即在氧气充足的条件下，糖酵解通路异常激活是胶质母细胞瘤的重要代谢特征，然而该效应如何影响胶质母细胞瘤的临床治疗以及该过程的分子调控机制尚不明确。张伟教授团队基于中国人群脑胶质瘤基因组图谱（CGGA）数据库证实，胶质瘤干细胞重要标志物ALDH1A3表达阳性的胶质母细胞瘤对常规放化疗均不敏感，并通过胶质瘤干细胞数据库及代谢组学分析，首次证实ALDH1A3通过与糖酵解限速酶PKM2互作，激活糖酵解通路并介导肿瘤细胞内乳酸堆积。该发现阐明了胶质母细胞瘤Warburg效应的调控机制，并且证实ALDH1A3通过异常激活糖酵解通路介导胶质母细胞瘤的放化疗抵抗。

该团队进一步研究发现，ALDH1A3介导的肿瘤细胞内乳酸堆积，主要通过DNA损伤修复相关蛋白XRCC1 K247位点的乳酰化修饰，促进胶质母细胞瘤的DNA损伤修复功能，最终导致胶质母细胞瘤对放化疗的抵抗。该研究研发了XRCC1 K247位点乳酰化修饰的兔源特异性抗体，可以作为临床检测工具，用于检测临床样本中XRCC1的乳酰化修饰水平。

基于上述机制研究，该团队通过小分子化合物高通量筛选平台，成功筛选出靶向PKM2激活位点的小分子抑制剂——D34-919，并利用胶质瘤干细胞系、小鼠原位成瘤模型以及胶质瘤类器官模型证实D34-919小分子药物可以有效阻断ALDH1A3与PKM2互作，降低肿瘤细胞内乳酸浓度及XRCC1乳酰化修饰水平，从而抑制DNA修复功能，提高胶质母细胞瘤对放化疗的敏感性。在动物模型中，该药物还表现出较高的血脑屏障通过率及良好的安全性，已申报国家发明专利，有望成为胶质母细胞瘤患者全新的靶向药物。

综上，该研究揭示了非糖酵解酶ALDH1A3与PKM2的相互作用增强糖酵解和乳酸生成的机制，并展示了Warburg效应通过乳酸介导的蛋白乳酰化调控DNA损伤修复的全新发现，干预这一过程在提高胶质母细胞瘤对DNA损伤诱导疗法的敏感性方面具有令人期待的潜力。

该研究得到了国家自然科学基金（82072768、82202896、82192894），内地与香港联合资助计划（2019YFE0109400）的支持。

张伟，主任医师，教授，博士生导师，博士后合作导师，青年北京学者，北京高校卓越青年科学家。首都医科大学附属北京天坛医院神经外科学中心副主任、神经肿瘤外科五病区主任，北京脑重大疾病研究院脑肿瘤研究所所长，首都医科大学脑胶质瘤临床诊疗与研究中心副主任，神经系统肿瘤靶向药物与细胞治疗北京市工程研究中心首席技术官。主要研究方向为脑胶质瘤微环境调控机制与创新免疫疗法研发，承担国家自然科学基金及省部级科研项目20余项，以通讯作者在国际知名期刊《Cell Metabolism》《Brain》《STTT》(封面文章)《PNAS》《JNCI》《EBioMedicine》《Neuro-Oncology》等发表SCI收录论文55篇，总IF 392，H指数 36，被《Nature Review Neurology》等引用1641次，入选Wiley中国开放科学2022年度作者。主编/副主编中文专著5部，参编专著10部，参译专著2部；授权国家发明专利11项、美国专利和欧洲专利公开各4项，其中4项实现转化。主笔脑胶质瘤国际指南1部，英文指南2部，中国指南4部；以主要完成人获国家科技进步二等奖、教育部科技进步一等奖等科技奖励6项。先后入选北京市科技新星、青年拔尖人才、百千万人才工程、北京市新国门领军人才、北京市“登峰”人才计划团队负责人、第三届“国之名医-青年新锐”等。

江涛，中国工程院院士，中国医学科学院学部委员。现任首都医科大学附属北京天坛医院神经外科学中心主任、北京市神经外科研究所所长、国家神经疾病医学中心副主任，主任医师、教授、博士研究生导师。长期从事脑肿瘤的基础及临床研究，是我国神经功能保护手术理念的率先实践者与手术策略的主要创建者，神经外科领域学科带头人。主持国家重点研发计划、国家自然科学基金重大项目和科技部重大专项。建立了中国/亚洲脑胶质瘤基因组学数据平台（CGGA/ AGGA），CGGA数据库获2021年“中国生物信息学十大进展”。揭示了脑胶质瘤恶性进展关键机制，自主研发了脑肿瘤1.1类靶向药物，成果发表于Cell。以通讯作者在Cell等国际期刊发表研究论著300余篇；以第一完成人获国家科技进步二等奖1项、省部级一等奖2项，成果入选2018年度“中国生命科学十大进展”。荣获第十四届光华工程科技奖、北京市卫生系统优秀共产党员、北京市先进工作者，入选北京学者、北京市“高创计划”领军人才等。