PROTAC技术研究进展→
PROTAC,降解剂。 PROTACs(PROTAC small molecule)作为一个双功能小分子,一端靶向目标蛋白,另一端与体内的E3泛素连接酶结合,在细胞内形成一个稳定的三元复合物,进而通过UPS泛素化并降解目标靶蛋白,同时释放出PROTACs,实现催化循环过程(图1)。 自2001年首次提出,经过二十多年的发展,基于PROTAC技术目前已经有四十种药物进入临床。
阳光诺和
清华大学开发新型靶向蛋白降解技术,实现选择性降解多聚蛋白
靶向蛋白质降解(TPD ) 通过促进疾病相关蛋白质与 E3 泛素连接酶的相互作用来消除这些蛋白质。 其可以选择性地降解细胞内的特定蛋白质,而异常的蛋白质聚集与神经退行性疾病、自身免疫和癌症有关。 目前有两大类化学降解剂用于 TPD:分子胶(MGs)和蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)。
生辉
Cell(IF45.5)丨裂谷热病毒重塑E3泛素连接酶促进病毒复制的新机制
作为专性细胞内病原体,病毒通过编码策略靶向细胞蛋白(如宿主限制因子或免疫信号分子)进行降解以促进病毒复制。 或者,病毒可以编码具有E3泛素连接酶活性的蛋白,例如疱疹病毒编码的病毒复制和转录激活因子(RTA)和潜伏期相关核抗原(LANA),利用宿主泛素-蛋白酶系统降解细胞蛋白。 然而,对于编码能力非常有限的小RNA病毒,劫持和重塑宿主泛素-蛋白酶体降解机制以降解目标蛋白比编码病毒蛋白酶或E3泛素连接酶更具“成本效益”。
锐博生物
JACS|靶向癌症治疗新策略:ClickRNA-PROTAC技术
该策略只需更换弹头分子,即可有效降解BRD4、KRAS、NF-κB等多种蛋白质。 ClickRNA-PROTAC克服了不同肿瘤之间E3酶表达水平差异的限制,拓展了PROTAC技术的应用范围(图1)。 然而,由于不同肿瘤中E3泛素连接酶的表达水平存在差异(图2),这限制了PROTAC药物在癌症治疗中的应用范围和疗效。
BiG生物创新社
《细胞》:中国科学院团队揭示裂谷热病毒促进感染致病的新机制
由于缺乏有效的抗病毒药物及人用疫苗,并具有大流行的潜在风险,裂谷热病毒被世界卫生组织持续列为亟待开展研究的病原体。 然而, 裂谷热病毒感染致病的关键机制目前尚不清楚,阻碍了针对裂谷热病毒抗病毒药物的研发。 2024年10月3日,中国科学院武汉病毒研究所彭珂研究员和曹晟研究员团队在《细胞》杂志发表研究论文, 揭示了裂谷热病毒非结构蛋白NSs重塑宿主E3泛素连接酶系统性抑制宿主抗病毒免疫的致病新机制,也为裂谷热病毒抗病毒药物研发提供了新思路。
学术经纬
Cell | 裂谷热病毒突破免疫防线:NSs-FBXO3复合体如何介导细胞蛋白降解
裂谷热病毒 (Rift Valley fever virus, RVFV ) ,是一种蚊媒传播的致病性人畜共患病毒,其对于牛、羊等多种家畜可造成致死性的感染,而病毒感染人体后可引起脑炎、出血热等临床症状,重症感染者具有较高的病死率。 然而,裂谷热病毒感染致病的关键机制目前尚不清楚,阻碍了针对裂谷热病毒抗病毒药物的研发。 该研究揭示了裂谷热病毒非结构蛋白NSs重塑宿主E3泛素连接酶系统性抑制宿主抗病毒免疫的致病新机制,也为裂谷热病毒抗病毒药物研发提供了新思路。
生物探索
Cell | 彭珂/曹晟团队揭示病毒重塑宿主泛素连接酶促进病毒感染致病的新机制
裂谷热病毒 (Rift Valley fever virus, RVFV ) ,是一种蚊媒传播的致病性人畜共患病毒,其对于牛、羊等多种家畜可造成致死性的感染,而病毒感染人体后可引起脑炎、出血热等临床症状,重症感染者具有较高的病死率。 然而,裂谷热病毒感染致病的关键机制目前尚不清楚,阻碍了针对裂谷热病毒抗病毒药物的研发。 该研究揭示了裂谷热病毒非结构蛋白NSs重塑宿主E3泛素连接酶系统性抑制宿主抗病毒免疫的致病新机制,也为裂谷热病毒抗病毒药物研发提供了新思路。
BioArt
靶向癌症治疗新策略:ClickRNA-PROTAC技术
该策略只需更换弹头分子,即可有效降解BRD4、KRAS、NF-κB等多种蛋白质。 ClickRNA-PROTAC克服了不同肿瘤之间E3酶表达水平差异的限制,拓展了PROTAC技术的应用范围(图1)。 然而,由于不同肿瘤中E3泛素连接酶的表达水平存在差异(图2),这限制了PROTAC药物在癌症治疗中的应用范围和疗效。
抗体圈
JACS|靶向癌症治疗新策略:ClickRNA-PROTAC技术
该策略只需更换弹头分子,即可有效降解BRD4、KRAS、NF-κB等多种蛋白质。 ClickRNA-PROTAC克服了不同肿瘤之间E3酶表达水平差异的限制,拓展了PROTAC技术的应用范围(图1)。 然而,由于不同肿瘤中E3泛素连接酶的表达水平存在差异(图2),这限制了PROTAC药物在癌症治疗中的应用范围和疗效。
医药速览
Science子刊:北京大学汤新景团队开发基于miRNA的PROTAC,用于乳腺癌治疗
乳腺癌 是女性最常见的恶性肿瘤,年新增病例数高达231万 (2022年数据) ,对健康构成重大挑战。 乳腺癌虽然预后相对较好,但 耐药、复发和转移等问题仍然存在,导致患者预后不佳。 蛋白靶向降解嵌合体 (PROTAC) 是近年来蓬勃发展的新兴蛋白质降解策略,由 CraigCrews 等人于2001年率先提出,其基本原理是使用由靶向蛋白配体、连接子和E3泛素连接酶配体组成的双功能分子,通过泛素-蛋白酶体系统诱导靶蛋白的泛素化,进而实现靶蛋白降解。
医药速览