最新:分子胶诱导的CRBN的互作蛋白组的全面揭示
作者建立了一种简化的 IP-MS 方法,通过在细胞裂解液中使用重组蛋白作为诱饵,创建了一个 可 控 的 环境,以减少生物学 变异性 。 通过简化的 IP-MS 方法,作者在细胞裂解液中使用 FLAG - CRBN 和 DDB1 蛋白复合物 作为诱饵, 用 flag 抗体 富集了与小分子降解剂形成的复合物。 在 MOLT4 和 Kelly 细胞系中,使用 pomalidomide 和 SB1-G-187 (一种激酶双功能降解剂) ,鉴定出 11 个 蛋白 (9 in MOLT4 and 4 in Kelly cells) ,其中有三个未被报道的新靶点 ASS1, ZBED3 and ZNF219 。
精准药物
JACS|耶鲁大学Crews教授报道肿瘤组织特异性靶向降解剂在PROTACs耐药性问题中的应用
蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs) 是一种异双功能分子,通过诱导泛素-蛋白酶体系统(UPS)对靶标蛋白质进行泛素化和降解。 这是一种事件驱动的作用机制,相比于小分子抑制剂有诸多优势,比如:催化性质的低浓度低剂量需求、减少给药量和给药频率、减少毒副作用、更加长效持久、有效降低药物耐药、靶点适用自由度高等,具有非常高价值的治疗应用前景。 然而,由于可利用的E3配体的开发和应用有限,高频过度的使用仅有的如VHL(60.1%)、CRBN(30.1%)配体( 数据来自iScience ),导致PROTACs耐药性问题成为困扰当前PROTACs治疗的一大难题。
医药速览
PROTAC药物开发新方向!创新蛋白降解分子设计发表
日前,英国邓迪大学(University of Dundee)科学家领衔的研究团队在预印本网站ChemRxiv上发表了他们的最新研究,描述了一种三价蛋白降解嵌合体(PROTAC)分子。 PROTAC分子是新兴的治疗模式,它的一端可以与蛋白靶点结合,而另一端与E3泛素连接酶结合。 已有的大部分PROTAC分子将靶点蛋白与E3泛素连接酶CRBN或VHL连接。
药明康德
【Science】一种靶向WIZ转录因子的分子胶降解剂
7月4日,诺华公司在Science上报道了一种用于胎儿血红蛋白诱导的WIZ转录因子的分子胶降解剂。 该团队通过对CRBN偏向化学文库的表型筛选发现了dWIZ-1 和 dWIZ-2分子,其为WIZ转录因子的分子胶降解,同时强烈诱导HbF(胎儿血红蛋白)。 镰状细胞病(SCD)是一种普遍的、危及生命的疾病,可归因于β血红蛋白的遗传突变。
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