索马鲁肽、恩格列净研发新动态 看欧洲糖尿病研究协会年会亮点

糖尿病是世界上威胁人类健康的重要原因之一。根据国际糖尿病联盟（IDF）的估计，全球有超过4.25亿人患有糖尿病。因此，它也是医药行业的研发重点之一。日前，第55届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD-2019）在西班牙的巴塞罗那开幕，多家医药公司在EASD-2019公布了各自糖尿病疗法的最新试验结果。今天药明康德内容团队将与读者分享糖尿病领域新药研发的最新动态。

索马鲁肽降糖和减重疗效优于两款常见疗法

诺和诺德（Novo Nordisk）公司开发的索马鲁肽（semaglutide，商品名Ozempic）是一款长效人类胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物。它在2017年获得FDA批准，与饮食和锻炼相结合，帮助2型糖尿病患者控制血糖水平。GLP-1是一种由小肠分泌的激素，可以在进食后促进胰岛素的分泌并且抑制胰高血糖素的分泌，从而加快葡萄糖代谢。GLP-1类似物还可以起到延缓胃排空、抑制食欲的效果，从而达到减轻体重的目的。

在EASD-2019，诺和诺德公布了两项3期临床试验的数据。在名为SUSTAIN 8的3期临床试验中，患者分别接受索马鲁肽或钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂卡格列净（canagliflozin）的治疗。SGLT2主要负责在肾脏对葡萄糖的重吸收，SGLT2抑制剂通过抑制SGLT2的功能，让更多葡萄糖从尿液中排出体外，从而降低血糖水平。目前，直接比较GLP-1类似物和SGLT2抑制剂疗效的临床试验还非常有限。

试验结果表明，在接受治疗52周后，索马鲁肽能够将患者的平均糖化血红蛋白（HbA1c）水平降低1.5%，优于活性对照组（1.0%），患者未接受治疗前的基线水平为8.3%。而且，索马鲁肽组中66.1%的患者的HbA1c水平达到<7%的目标，而对照组这一数值为45.1%。

在降低体重方面，索马鲁肽组患者体重平均降低5.3公斤，对照组为4.2公斤，患者基线水平为90.2公斤。而且，索马鲁肽组中22.3%的患者体重降低>10%，对照组这一数值为8.9%。

这项研究的负责人，德克萨斯大学西南医学中心的Ildiko Lingvay博士表示：“SUSTAIN 8的试验数据支持索马鲁肽作为在二甲双胍之后，降低2型糖尿病患者血糖和体重的有效治疗选择。”

同时，诺和诺德还将索马鲁肽的疗效与该公司的另一款GLP-1类似物利拉鲁肽（liraglutide，商品名Victoza）进行了比较。利拉鲁肽和索马鲁肽一样，也是一款长效GLP-1类似物，索马鲁肽是在利拉鲁肽基础上进一步优化的产品。

▲利拉鲁肽和索马鲁肽的结构（图片来源：参考资料[5]）

名为SUSTAIN 10的3期临床试验数据表明，在接受治疗30周后，索马鲁肽能够将HbA1c水平平均降低1.7%，优于利拉鲁肽（1.0%），患者基线水平为8.2%。而且，索马鲁肽组80%的患者HbA1c水平<7%，利拉鲁肽组为46%。索马鲁肽在降低体重方面的疗效也优于利拉鲁肽。

口服索马鲁肽改善不同2型糖尿病患者的血糖控制

诺和诺德公司除了拥有注射型的索马鲁肽，还开发了一款口服型的索马鲁肽。这款口服型新药为患者服药提供了更多便利，它的监管申请已经被FDA接受，有望近日获得批准。如果获得批准，它将成为第一款也是目前唯一一款口服GLP-1类似物。

▲口服索马鲁肽在胃部被患者吸收（图片来源：参考资料[5]）

在EASD-2019上，该公司公布了口服索马鲁肽在多项3期试验中获得数据的汇总分析结果。研究人员将从PIONEER1-5、7和8临床试验中5657名患者获得的数据按照患者的基线HbA1c水平分为3组（HbA1c<8.0%，>8.0-<9.0%，和>9.0%）。对这些亚群数据的分析表明，不论患者HbA1c基线水平如何，口服索马鲁肽（7 mg和14 mg剂量）在降低HbA1c水平方面的疗效都优于对照组，更多接受口服索马鲁肽治疗的患者达到HbA1c<7%的目标。对照组包括安慰剂、西他列汀（100 mg）、利拉鲁肽（1.8 mg）、恩格列净（25 mg）。

“不同2型糖尿病患者在控制血糖方面有个体化的目标，” 波鸿鲁尔大学的医学教授Juris Meier博士说：“这一分析的发现非常有意义，因为它显示出口服索马鲁肽能够在多种多样的2型糖尿病患者中改善对血糖水平的控制。”

恩格列净延缓糖尿病患者肾病进展

礼来公司（Eli Lilly）和勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）公司，在EASD-2019上公布了对SGLT2抑制剂恩格列净（empagliflozin，商品名Jardiance），延缓糖尿病患者肾病进展的数据分析。今年6月，杨森（Janssen）公司宣布，该公司的SGLT2抑制剂卡格列净（canagliflozin）在名为CREDENCE的3期临床试验中，有效延缓糖尿病患者的慢性肾病（CKD）进展。最近的荟萃分析表明，其它SGLT2抑制剂也有延缓慢性肾病进展的作用。

这一事后分析（post-hoc analysis）的数据来自名为EMPA-REG的临床试验。在这项试验的结果表明恩格列净能够在2型糖尿病患者中降低心血管风险。这次，研究人员针对出现慢性肾病症状的患者亚群进行了分析。这些患者的蛋白尿水平升高，他们的特征与参加杨森公司CREDENCE试验的患者相似。

分析结果表明，恩格列净在这一患者群中也能够改善患者心血管后果和肾病进展。同时，分析结果表明，不管患者是否表现出慢性肾病症状，恩格列净都能够改善他们的心血管后果和肾病进展。

礼来和勃林格殷格翰公司已经启动一项3期试验，在慢性肾病患者中检验恩格列净缓解疾病进展的疗效，如果试验获得成功，恩格列净可能用于治疗无糖尿病的慢性肾病患者。

针对GLP-1类似物疗效不足患者，赛诺菲Soliqua改善血糖控制

赛诺菲（Sanofi）公司开发的Soliqua是一款由甘精胰岛素（一种长效胰岛素）和GLP-1受体激动剂利来西拉（lixisenatid）构成的固定剂量复方疗法。在EASD-2019上，该公司公布了接受GLP-1类似物治疗但是血糖水平仍然得不到有效控制的患者，在换为接受Soliqua治疗后的长期疗效结果。

试验结果表明，在从GLP-1类似物换为接受Soliqua治疗后52周，64%的患者能够达到HbA1c<7%的目标。此前的研究结果表明，那些继续使用GLP-1类似物治疗的患者在接受治疗26周后，只有26%患者的HbA1c水平达标。

“对于像2型糖尿病这种进展性疾病，患者会出现只依靠GLP-1疗法不能有效控制血糖水平的情况，”赛诺菲胰岛素全球负责人David Werner先生说：“在这种情况下如何选择下一步疗法是一个重要的问题。”

这项研究同时显示，不管患者糖尿病患病时间有多长，换为接受Soliqua治疗都可以获得相同的益处。Werner先生指出，这意味着“接受GLP-1疗法治疗的患者如果需要加强对血糖的控制，他们什么时候换为Soliqua都不算晚。”

参考资料：

[1] Ozempic® Offers Superior Reductions in HbA1c and Body Weight Compared to Both Victoza® and Canagliflozin in People With Type 2 Diabetes. Retrieved September 17, 2019, from https://www.prnewswire.com/in/news-releases/ozempic-r-offers-superior-reductions-in-hba1c-and-body-weight-compared-to-both-victoza-r-and-canagliflozin-in-people-with-type-2-diabetes-812932851.html

[2] Oral semaglutide improves glycaemic control in people with type 2 diabetes across baseline blood sugar levels. Retrieved September 17, 2019, from https://finance.yahoo.com/news/oral-semaglutide-improves-glycaemic-control-130000467.html

[3] EASD: Lilly, BI tout new Jardiance kidney analysis as rival J&J nears FDA nod. Retrieved September 17, 2019, from https://www.fiercepharma.com/pharma/easd-lilly-bi-tout-new-jardiance-kidney-analysis-as-rival-j-j-nears-fda-nod

[4] EASD: Sanofi trumpets sustained Soliqua benefits for GLP-1 switchers. Retrieved September 17, 2019, from https://www.fiercepharma.com/pharma/easd-sanofi-touts-sustained-soliqua-benefits-for-glp-1-switchers

[5] Knudsen and Lau. (2019). The Discovery and Development of Liraglutide and Semaglutide. Front. Endocrinol., https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00155