2023年9 月 20 日，据 CDE 官网显示，信达生物递交的 IBI363 临床试验申请获默示许可，联用贝伐珠单抗或仑伐替尼或呋喹替尼或/和化疗用于晚期肿瘤（受理号：CXSL2300471）。IBI363 是由信达生物自主研发的潜在同类首创（First-in-Class）新药，有效成分为 PD-1/IL-2 双特异性抗体融合蛋白。
截图来源：CDE官网
信达生物已经有12款双抗新药进入临床阶段，包括对PD-1/PD-L1、PD-1/HER2、PD-L1/CD47、PD-L1/LAG-3、PD-1/4-1BB、PD-1/TIGIT、Claudin18.2/CD3、VEGF/Ang2、VEGFA/VEGFC、EGFR/B7H3等多种靶点的双抗药物。其中有双抗正在如火如荼的进行临床，也有一些正在慢慢“消失”（暂无后续进展）。
来源：药融云全球药物研发数据库
1.眼科VEGF/Complement双抗：IBI-302
IBI-302是一种双靶向特异性重组全人源融合蛋白。N端为VEGF结合域，能够与VEGF家族结合阻断VEGF介导的信号通路，抑制血管内皮细胞的生存、增殖，从而抑制血管新生，降低血管渗透性，减少血管渗漏；C端为补体结合域，能够通过特异性结合C3b和C4b，抑制补体经典途径和旁路途经的激活，减轻补体活化介导的炎症反应。IBI302可能通过同时抑制VEGF介导的新生血管生成和补体活化通路，发挥治疗作用，针对的适应症为：新生血管性年龄相关性黄斑变性。目前IBI-302正在国内进行三期临床。
截图来源：药融云中国临床试验数据库
此前，IBI-302的Ib期在2021年美国眼科年会上发表。IBI302的Ib期研究是一项随机、开放、阳性对照、多中心、重复给药、剂量递增的临床研究，旨在评估nAMD患者中多次玻璃体腔注射IBI302后的安全性和耐受性。
已经完成的Ib期临床研究共纳入18例受试者，所有受试者随机接受多次玻璃体腔注射IBI302或阿柏西普眼内注射溶液。该临床研究未报告剂量限制性毒性，未发生与研究药物相关的不良事件及严重不良事件，展现出了IBI302良好的安全性与耐受性。三次负荷治疗后的4周时，可观察到受试者视力提高以及视网膜水肿的减轻：IBI302组的12例受试者中最佳矫正视力较基线提高平均提高6.4个字母，平均中央区视网膜厚度较基线减少129.3微米。其中，4mg IBI302组，视力提高了8.0个字母，平均中央区视网膜厚度改善了134.3微米。
2.PD-1/PD-L1双抗：IBI-318（消失）
IBI-318是由礼来公司与信达生物共同发现，并由信达生物负责在中国进行开发。IBI-318同时阻断PD-1及PDL1信号转导途径，并增强免疫突触的形成，从而加强抗肿瘤活性。IBI-318为全球首个PD1/PDL1双抗类在研药，最高研发阶段为临床三期。但根据2022年业绩报披露和官网现有在研管线，我们发现IBI-318已不见踪影。根据药融云中国临床试验数据库，IBI-318一共在国内开展了5项临床试验，其中3项临床试验被主动终止，2项临床试验已完成，但未公布相应完整的临床试验数据。
3.PD-L1/CD47双抗：IBI-322
IBI-322是由信达生物制药自主开发的特异性针对CD47/PD-L1靶点的重组双特异性抗体。本候选产品可靶向肿瘤细胞表面CD47，阻断SIRPα/CD47信号通路，激活巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用；还能结合肿瘤细胞表面PD-L1，阻断PD-1/PD-L1信号通路，解除肿瘤微环境对T细胞抑制，激活T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。目前IBI-322最高研发阶段为临床2期。
截图来源：药融云全球临床试验数据库
2023年8月13日，《OncLive》医学在线期刊公布了CD47/PD-L1双特异性抗体IBI322治疗PD-1/PD-L1耐药的经典霍奇金淋巴瘤的I期疗效数据。试验结果显示，在所有患者（n=23）中，IBI322单药治疗的客观缓解率（ORR）为47.8%（95%，置信区间：26.8%~69.4%）；其中，完全缓解（CR）率为17.4%，部分缓解（PR）率为30.4%，疾病稳定（SD）率为43.5%。此外，8.7%的患者经历了疾病进展（PD）。该人群的疾病控制率（DCR）为91.3%（95%，置信区间：72.0%~98.9%）。
4.PD-1/HER2双抗：IBI-315（消失）
IBI-315是全球首个抗PD-1/HER2双特异性抗体，由信达生物制药与韩美制药共同研发，并由信达生物制药负责在中国进行临床开发。IBI-315对T细胞PD-1的阻断作用也抑制PD-1和PD-L1之间的相互作用。IBI315的PD-1阻断功能增强了T细胞的活化，并在更多的肿瘤细胞中诱导焦亡，从而形成T细胞活化和肿瘤细胞焦下垂的正反馈回路。临床前研究显示IBI315还可以桥接T细胞和肿瘤细胞，促进杀伤肿瘤细胞。IBI-315最高研发阶段为临床二期。
2021年CSCO年会展示IBI-315的Ia期临床研究显示，标准治疗失败的27名表达Her2晚期实体瘤患者分别接受0.03 mg/kg QW（每周）至15 mg/kgQ3W（每3周）的7个剂量水平。结果显示未达到剂量限制毒性和最大耐受剂量。共有15名接受预测有效剂量（≥1 mg/kg）的患者接受至少一次肿瘤评估，ORR为20%。根据2022年业绩报披露和官网现有在研管线，IBI-315也不见了踪影。
5.PD-L1/LAG3双抗：IBI-323
IBI323是同时靶向PD-L1及LAG-3的双特异性抗体。它在体内的优势主要可以体现在两个方面：1）同时抑制LAG-3和PD-L1介导的两个抑制性信号通路，具有比单靶点更强且更持久的T细胞活化潜力；2）通过双抗的桥接作用，可以将表达PD-L1的肿瘤细胞与表达LAG-3的T细胞拉近，从而形成稳定的TCR：MHC免疫突触，进一步激活T细胞。与联合用药相比，IBI323从作用机制角度更具优势。IBI-323目前处于临床二期，联合贝伐珠单抗和铂类化疗治疗非小细胞肺癌。
6.PD-1/TIGIT双抗：IBI-321（消失）
IBI-321是信达生物制药与礼来制药合作研发的抗PD-1/TIGIT双特异性抗体，并由信达生物制药负责在中国开发。临床前的各项研究结果均显示，IBI321保留了PD-1抑制剂的药效活性，并同时抑制TIGIT的信号，协同增强药效。2021年3月4日，IBI-321的临床试验申请获得NMPA受理。2021年7月26日，信达生物宣布其抗PD-1/TIGIT双特异性抗体（研发代号：IBI321）的1期临床研究完成中国首例患者给药。IBI-321最高研发阶段为临床一期，根据2022年业绩报披露和官网现有在研管线，IBI-321也不见了踪影。
7.EGFR/B7-H3双抗：IBI-334
IBI334为信达生物开发的一款EGFR/B7H3双抗，也是全球首款EGFR/B7H3双抗。2023年3月20日，信达生物在Clinicaltrials.gov网站上注册了IBI334的一期临床。该一期临床计划入组128例晚期实体瘤患者，预计从今年7月份启动，2025年10月初步完成。2023年7月4日，信达生物IBI334的临床试验申请获得NMPA受理。2023年9月11日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，信达生物申报的1类新药EGFR/B7-H3双抗IBI334获得临床试验默示许可，拟用于治疗不可切除、局部晚期或转移性实体瘤患者。
结语
与单克隆抗体相比，双抗药物增加了一个特异性抗原结合位点，因而特异性更强，可较准确靶向肿瘤细胞并降低脱靶毒性，临床疗效和安全性有望更佳。同时还能有效防止耐药、降低治疗成本、提升患者用药可及性等，理论上能够达到1+1>2的治疗效果。但在实际研发中，可以发现要做到1+1>2的有效性和安全性，并非那么容易，信达生物消失的4款双抗便是最好的证明。新药研发绝非一番坦途，为所有前行者点赞。
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