默沙东终止TIGIT与LAG-3抗体研发，全球药企面临新挑战

12月16日，默沙东(MRK.US)发布公告，宣布终止开发抗TIGIT抗体Vibostolimab和抗LAG-3抗体Favezelimab。这两个项目旨在探索两种免疫肿瘤药物的组合，以期在多种癌症类型中提高患者的生存率。两个项目的终止也标志着公司在这些特定癌症治疗研究领域努力的结束。

一、TIGIT单抗研发受挫全球药企面临挑战

近年来，TIGIT与LAG-3作为继PD-1后的热门免疫靶点，备受全球药企瞩目。跨国药企如默沙东、罗氏，以及国内药企信达、君实等均在TIGIT抗体上投入巨资，但遗憾的是，研发成果多不如意。

在今年7月份，罗氏宣布SKYSCRAPER-06研究（全球随机对照II/III期）未达到主要终点PFS、OS。该研究旨在评估tiragolumab （TIGIT单抗）+Tecentriq (atezolizumab，PD-L1单抗)+化疗 vs. pembrolizumab（K药）+化疗一线治疗局部晚期不可切除或转移性非鳞状非小细胞肺癌（共入组了542例患者）。

未来双抗产品也许还值得期待一下：目前全球共14个TIGIT双抗产品进入临床阶段，其中和PD-1/L1组合的有7个。

联合给药不行，双抗未必不行，PD-1/VEGF就是和好的例子。鉴于默沙东在PD-1/VEGF上面的表现，未来说不定也会有一款PD-1/TIGIT横空出世。

默沙东的K药联合TIGIT单抗在非小细胞肺癌的临床试验中遭遇挫折，效果甚至不及化疗组，导致该研究被终止。此后，默沙东又根据临床数据终止了两项非小细胞肺癌的三期试验及Vibostolimab的开发计划。同样，罗氏也宣布其PD-L1联合TIGIT单抗的三期临床未达到主要终点，使得TIGIT单抗的研发之路更加坎坷。

这些项目的终止并非偶然。几个月来，TIGIT组合的安全性担忧以及免疫肿瘤（IO/IO）组合历史上的失败记录使得药企在研发过程中面临巨大挑战。在预先计划的分析中，KeyVibe-003和KeyVibe-007研究都未达到OS这一主要终点的预先设定标准，且固定剂量组合治疗组发生的免疫相关不良事件较多。

二、曾经的PD-(L)1联用明星靶点

在全球范围内，罗氏与默沙东长期领跑TIGIT单抗的研发赛道，已历经八九年的持续投入与激烈竞争。鉴于TIGIT单药疗效有限，当前药企普遍采取的策略是将PD-(L)1与TIGIT联用。这一趋势源自罗氏在2020年ASCO上公布的积极数据，其PD-L1与TIGIT单抗联用治疗非小细胞肺癌的二期研究结果显示，相比PD-L1单药组，联用组实现了ORR的显著改善，尤其在PD-L1高表达患者中效果更佳。

此后，TIGIT迅速成为热门靶点，吸引了阿斯利康、百时美施贵宝、GSK等多家跨国药企的重金投入。国内药企也紧随其后，百济神州与君实生物分别完成了对外授权，其中百济神州与诺华的合作更是创造了高达数亿美元的交易价值。

默沙东的K药与TIGIT单抗的组合被视为该领域的标杆，其主要开发的适应症为非小细胞肺癌。作为拥有K药这一“药王”的巨头，默沙东一直在探索K药与其他药物的联用方案，以拓展其治疗潜力。同样，国内药企百济神州也对TIGIT靶点寄予厚望。

然而，好景不长。近年来，TIGIT单抗的研发遭遇挫折。2023年，诺华退回了百济神州TIGIT抗体欧司珀利单抗的部分海外权益，而君实生物也宣布其合作伙伴Coherus终止了关于TIGIT单抗的合作。这些变故表明，尽管TIGIT曾被视为PD-(L)1联用的新星，但目前其研发前景仍面临诸多挑战。

三、结语

综上所述，TIGIT单抗的研发之路坎坷不平，全球药企在探索该领域的过程中面临巨大挑战。随着默沙东的退出，现在只剩罗氏还有TIGIT管线在临床三期。今年1月，罗氏TIGIT抗体联合疗法在治疗食管鳞状细胞癌的临床3期试验中取得积极结果，试验达到双主要终点，PD-L1+TIGIT+化疗方案可显著改善患者的无进展生存期与总生存期。同时，肝癌的临床研究也在进行中，罗氏的成功与否，将直接影响TIGIT的成药前景及其他药企的开发策略。

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