NEJM：优于一线标准治疗劳拉替尼降低疾病进展或死亡风险72%

NEJM 劳拉替尼 NSCLC

医学新视点

2020/11/23

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日前，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了第三代ALK抑制剂劳拉替尼（lorlatinib）一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的3期随机试验CROWN的中期分析结果。在ALK重排NSCLC患者中，劳拉替尼在多个疗效指标上的表现优于相较于现有一线标准治疗克唑替尼（crizotinib）。

截图来源：New England Journal of Medicine

CROWN试验共纳入296例晚期ALK阳性NSCLC患者，这些患者未针对转移疾病接受过全身治疗，随机接受劳拉替尼或现有一线标准治疗克唑替尼。此次中期分析在75%（133例/175例）的预期疾病进展或死亡事件发生后进行。

在12个月时，劳拉替尼组的无进展存活率为78%，克唑替尼组仅为39%，劳拉替尼将疾病进展或死亡风险显著降低72%（HR 0.28，95%CI 0.19-0.41，P <0.001）。截至数据统计，克唑替尼组的中位无进展生存期（PFS）为9.3个月，劳拉替尼组中位PFS尚未达到，总生存（OS）数据尚不成熟。

▲劳拉替尼组（蓝线）和克唑替尼组（红线）患者的无进展生存情况（图片来源：参考资料[1]）

劳拉替尼也带来了更高的缓解率。劳拉替尼组和克唑替尼组分别有76% 和58%的患者达到客观缓解。劳拉替尼的优势主要在于部分缓解率高达73%，完全缓解率为3%，克唑替尼组患者也均为部分缓解。

对于脑转移的预防和缓解，劳拉替尼也表现出了显著优势。在12个月时，劳拉替尼组无中枢神经系统进展的存活率为96%，而克唑替尼治疗组这一比例为60%。劳拉替尼将中枢神经系统进展或死亡风险大幅降低93%！

在研究基线脑转移可评估的患者中，劳拉替尼组有82% （14例/17例）出现颅内缓解，其中71%（12例/17例）达到颅内完全缓解。克唑替尼组只有23%达到颅内缓解（3例/13例），包括1例（8%）颅内完全缓解。

▲劳拉替尼组（蓝线）和克唑替尼组（红线）患者的颅内无进展生存情况（图片来源：参考资料[1]）

“对于ALK阳性患者，脑转移是特别重要的问题。”德克萨斯大学MD安德森癌症中心（University of Texas MD Anderson Cancer Center）John Heymach博士点评指出，“尽管所有的ALK抑制剂都表现出一定的中枢神经系统活性，但劳拉替尼对中枢神经系统的活性尤为显著。”

安全性方面，劳拉替尼最常见的不良事件是高脂血症（70%胆固醇升高，64%甘油三酯升高）、水肿、体重增加、周围神经病变和认知影响。接受劳拉替尼的患者中有21%出现记忆力减退、注意力不集中和神志模糊，16%的患者受到焦虑、抑郁和易怒等情绪影响。与克唑替尼相比，劳拉替尼与更多（72% vs 56%）3级或4级不良事件（主要是血脂水平升高）有关。

在John Heymach博士看来，这些副作用也较为明显，且不同于其他ALK抑制剂。

尽管安全性表现有所不同，但劳拉替尼组和克唑替尼组因不良事件而中断治疗的患者比例相似，分别占7%和9%。因不良事件而减少剂量的患者比率分别为21%和15%。

整体而言，John Heymach博士仍然看好劳拉替尼的疗效。他指出，在同类研究中，第二代ALK抑制剂阿来替尼（alectinib）和布格替尼（brigatinib）也表现出了优于克唑替尼的疗效，且均已获批ALK阳性患者一线治疗。尽管研究没有将劳拉替尼与阿来替尼和布格替尼直接进行比较，但这项研究中观察到的疗效“似乎相当，甚至更高。”当然，我们仍需等待这项研究最终数据公布，才能更全面地了解劳拉替尼在ALK阳性患者中一线用药的疗效。

此前，劳拉替尼已获批用于ALK阳性转移性NSCLC患者的二线治疗。期待这款药物能在一线治疗的研究中走得更远，为更多患者尽早带来新的治疗选择。

参考资料：

[1] Alice T. Shaw, et al., (2020). First-Line Lorlatinib or Crizotinib in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMoa2027187

[2] Lorlatinib Shows 'Striking' CNS Activity in ALK Lung Cancer. Retrieved November 19, 2020, from https://www.medpagetoday.com/hematologyoncology/lungcancer/89775