双靶点精准制导：新一代BsADCs药物的DMPK研究策略

在肿瘤靶向治疗领域，双特异性抗体药物偶联物（BsADC）犹如精准制导的"智能导弹"，通过同时锁定肿瘤两种特异性抗原，展现出超越传统单靶点ADC的突破性优势——不仅能显著提高肿瘤组织的靶向精度，更有望破解单靶点逃逸导致的临床耐药难题^[1]。然而，这种精巧设计的双靶向结构却暗藏药代动力学（DMPK）的"达摩克利斯之剑"：这种"双刃剑效应"使得传统ADC的DMPK评价体系面临很大的挑战。其复杂的分子结构（如双特异性抗体支架）导致其药代动力学（PK）行为与传统ADC存在显著差异，如非特异性清除率升高和半衰期变化等挑战^[2]。因此，本文从BsADCs的不同结构出发，探讨不同结构类型对其PD和PK的影响，通过与传统ADCs的DMPK评价内容对比，应用不同类型BsADCs的DMPK评价实例，以期能为BsADCs的安全和有效性评价提供帮助。

BsADCs的结构及其对药物作用机制的影响

图1. 双特异ADC的概念和设计考虑^[1]

图2. 双特异ADC中BsAbs的设计考虑。

A. BsADCs的双表位和双靶点结合模式；

B. BsADCs中BsAsb的不同结构；

BsADCs的设计需要考虑抗体的格式，包括是否包含Fc区域（图2B）。不含Fc区域的BsAb具有更小的分子量，可以增强组织穿透性，但可能会失去Fc介导的效应功能（如ADCC和CDC）。含有Fc区域的BsAb则可以保留ADCC和CDC等免疫效应功能，但也可能因Fc与FcγR的结合导致非特异性摄取和脱靶毒性^[3]。

BsADCs的结构及其对药效学（PD）和药代动力学（PK）的影响

表1. ADC药物在临床应用的限制因素

表2. BsADCs相较传统ADCs在临床应用的优势

• 表3. BsADCs与传统ADCs因抗体选择产生的PD和PK差异

• 

  不同BsADCs的PK行为差异

  

注：

清除率：双抗结构的复杂性可能导致更多非经典途径的代谢（如双靶点介导的内吞）

图3列出了在临床阶段的BsADCs，本文将结合表中BsADCs的案例和不同结构BsADCs，从DMPK的角度，对比BsADCs和传统ADCs在药物代谢动力学研究方面的差异，为其安全和有效性评价提供参考思路。

案例分析

案例1-双表位BsADCs （如ZW-49和MEDI4276）的DAR值研究

已上市BsADCs的DAR值通常在2-4之间（表5），这一范围的选择目的是在肾脏清除和活性之间取得平衡^[1]。

表5. 部分已上市BsADCs的DAR值

案例2-双靶点BsADCs（如HER2*PRLR）的定量分析

图7.生物基质中TAb和ADC的LBA检测format^[11]

类似地，HER2-PRLR BsADC[12]在生物基质中Tab和ADC的LBA检测format（见表6）

表6. HER2-PRLR BsADC在生物基质中TAb和ADC的LBA可用检测format

案例3-不包含Fc BsADCs（如BL-B01D1）的PK研究思路和特点

表7展示了不包含Fc BsADCs的PK特征。

• 爱思小结

  

参考文献

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