聚焦新药革命：揭开ADC药物眼毒性的神秘面纱

联药肿瘤 ADC药物眼毒性

爱思益普

2024/11/22

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在肿瘤治疗领域，抗体偶联药物（ADC）以其靶向递送和高效杀伤肿瘤细胞的能力，成为新一代的抗癌明星。随着ADC药物的广泛临床研究及应用，眼毒性这一不良反应也引起了广泛关注。据报道[3,6]大多数眼部不良反应程度轻微且可逆，仍有部分患者受不良反应导致影响治疗进程。常见报道的导致用药中断、减少或终止的案例主要有周围神经病变、结膜不良反应和角膜不良反应等。此外，目前已有3个ADC药物（Belantamab Mafodotin (Blenrep®)，Tisotumab Vedotin (Tivdak®)，Mirvetuximab Soravtansine (Elahere ®)）因其眼毒性被FDA要求在说明书中添加黑框警告[7]。本文基于现有文献报道的数据[1-3,6]，总结了关于ADC药物眼毒性的产生机制，以研究如何在临床前实验中尽早发现眼毒性，降低候选化合物的毒性风险。

抗体偶联药物（ADCs）的眼毒性主要发生机制

非特异性摄取（Non-Specific Uptake）

ADCs可能通过非特异性内吞作用（如巨胞饮作用）被眼部细胞摄取，导致药物在眼部积聚，从而引起毒性。例如，Zhao[2]等人的研究表明，通过调节巨胞饮作用可以减少ADCs的眼毒性。如图1中绿框所示。

2. 游离毒素释放和扩散

ADCs在体内的稳定性和游离药物释放特性可能导致眼毒性。如果连接子的稳定性不足，可能导致游离药物在血液循环中过早释放，增加了非靶向组织（如眼睛）的暴露。如图1中红框所示。

图1. ADC毒性机制示意图[3]

3. 抗原表达

正常组织中靶点抗原表达水平较低，ADCs仍可能通过靶向结合表达该抗原的健康细胞或者组织引起毒性。例如，Tisotumab Vedotin（维替索妥单抗）的眼毒性，因组织因子（Tissue factor，TF）在结膜中有表达[6]，体现出来的眼毒性被认为是靶点介导的（on-target，off-tumor）毒性。

因眼组织中的靶点高表达，会导致眼睛对该类ADCs的在靶毒性更敏感。例如，EGFR在角膜基底上皮细胞中表达，这可能与有些靶向EGFR的药物的眼毒性有关[6]。如图1中蓝框所示。
ADCs的药物分布和代谢情况可能导致眼毒性，如药物或其代谢物在眼睛中分布高，药物可能在眼组织发生积累。

4. 旁观者效应（Bystander Effect）

某些ADCs的有效载荷（如MMAE）在被释放后可以分布到周围组织或者进入体循环，加上在眼周围血管丰富，这种旁观者效应有可能导致眼毒性。

图2. 旁观者效应示意图

5. 物理化学特性

ADCs的物理化学特性，如所带的电荷情况和疏水性，可能影响其在眼组织中的分布和游离毒素的释放。例如，带正电荷的ADCs可能通过电荷介导的内吞作用被眼周的细胞摄取，而带来毒性。

ADC药物产生眼毒性的实例

现有文献存在眼毒性的ADC药物及其可能的原因分析

表1. 存在眼毒性的ADC药物及其可能的原因分析

2. 从有效载荷角度分析ADC产生眼毒性的原因

表2. 可能会引起ADC眼毒性的有效载荷与其潜在机制

3. 从靶点分布角度分析ADC产生眼毒性的原因

表3. 可能引起ADC眼毒性的靶点及其作用机制

表4. Trop2在人和小鼠正常和肿瘤组织的蛋白表达

以TROP-2靶点为例，表4汇总了Trop2在人和小鼠正常和肿瘤组织的蛋白表达情况[12]。此外，Lara等的研究发现，Trop2在啮齿类动物和食蟹猴角膜上皮高度表达，并且这一现象与人类Trop2突变后导致的凝胶状滴状角膜营养不良（GDLD）的机制一致[13]。Trop2在角膜上皮的高度表达表明，以Trop2为靶点的制剂在全身给药时，需要特别关注其潜在的眼毒性。

4. 从连接子性质角度分析ADC产生眼毒性的原因

表5. 可能会引起ADC眼毒性的连接子与其潜在机制

临床前研究抗体偶联药物眼毒性的手段

在临床前阶段，建议通过体外以及体内相关实验，结合ADC的药代动力学和毒理学进行综合评估。以下是一些关键的步骤和考虑因素：

除了上述实验内容我们也可将研究中的候选ADC分析与已上市或者已有临床数据的ADC性质进行比较，特别是那些已知有眼毒性的ADC，以评估候选分子潜在眼毒性风险。

爱思益普拥有ADC生物学及DMPK一体化筛选评价平台，支持包括新的细胞毒payload（如拓扑异构酶抑制剂、PARP抑制剂、ATR抑制剂等）或新作用机制Payload（如靶向蛋白降解剂、免疫激动剂等）及linker-payload的筛选，抗体及ADC体外筛选评价、体内药理药效评价，ADC DMPK（如全面稳定性评价、释放机制研究、生物分析方法开发等）等一体化筛选评价服务。通过这些综合性服务，爱思益普能够为ADC药物的研发提供全面的支持，加速新药的发现和开发过程。

参考文献

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2. 体外和体内药效筛选评价平台：包括肿瘤免疫，心血管，中枢神经系统基于细胞、组织或动物模型的药效学评价。

3. 早期成药性筛选评价平台：包括早期ADME和PK研究，早期药物脱靶效应筛选（hERG，safety panel，激酶谱等）可支持小分子、抗体、ADC、PROTAC、小核酸等不同类型的药物筛选及生物学服务支持。