HIF-PHI新药罗沙司他，肾性贫血治疗新突破！三生制药SSS-17、东阳光HEC-53856...

慢性肾脏病（CKD）患者群体数量庞大，据我国流行病调查资料显示，成人CKD患病率高达10.8%。贫血是CKD常见的并发症之一，是导致CKD进展、终末期肾脏病、心血管并发症发病率和死亡率增加的重要危险因素。

数据显示，中国约有1.2亿CKD患者，在非透析的CKD患者中，贫血发生率达51.5%，且随着CKD病情的进展，患者贫血发生率逐渐升高。透析患者的贫血发生率更是高达98.2%。这个是一个体量巨大的患者需求，又是终身性、慢性疾病，常年需要用药。

作为新一代肾性贫血治疗药物，低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）自上市以来，引起了广泛的关注。HIF-PHI是全新机制治疗肾性贫血的小分子口服药物，是贫血治疗领域里程碑式的突破。

2019年，诺贝尔生理学或医学奖颁给了Gregg L. Semenza、William G. Kaelin Jr和SirPeter J. Ratcliffe三人，以表彰他们在细胞如何感知和适应氧气变化机制方面所作出的贡献，即“氧感知通路”（HIF-PHI）。

HIF-PHI：细胞氧气调控器

低氧诱导因子（HIF）是一种参与细胞调控和氧气输送效率的关键转录因子，由调节亚基HIF-α和结构亚基HIF-β构成，当两个亚基形成复合物时，能够激活下游信号通路并诱导靶基因表达，例如上调促红细胞生成素（EPO）、EPO受体、转铁蛋白、转铁蛋白受体等因子的表达，从而促进红细胞生成；铁的吸收、运输和利用；下调铁调素的表达，从而促进十二指肠内铁的吸收和巨噬细胞铁的释放。

HIF-α的活性受到脯氨酰羟化酶（PHD）的调节，PHD有三种同工酶（PHD1、PHD2、PHD3），均可羟化HIF-α，HIF-α一旦被羟化就会被分解代谢。正常情况下，体内的PHD处于较高水平，可以促进HIF-α代谢，维持体内血红蛋白的稳定。而在低氧状态下，PHD的活性则会受到抑制，使HIF-α的水平增高，促进EPO等相关因子的表达上调。

HIF-PHI药物主要是通过取代PHD必需的协同底物，或者是通过阻断酶催化位点干扰与PHD底物连接，减弱PHD对HIF-α的羟基化，减少常氧条件下HIF的降解，从而使HIF稳定表达，调控下游多个靶基因，主要包括上调EPO、EPO受体和铁调控相关基因表达发挥红细胞生成作用。

HIF-PH抑制剂的作用机制可以比喻为细胞内的“氧气调控器”。在正常氧气供应情况下，这个调控器保持稳定；但当氧气供应不足时，该调控器被激活。HIF-PHI抑制剂在这个调控器中扮演着“开关”的角色，当氧气不足时，它会启动一系列反应，促进细胞对氧气的利用，并生成更多能量以维持细胞正常功能。

具体而言，HIF-PH抑制剂通过调节关键基因的表达，如促红细胞生成素和优化铁利用的基因，来改善细胞对氧气的反应。这些基因在缺氧条件下被激活，促进内源性促红细胞生成素的生成，提高铁的吸收和利用效率，降低铁调素等，从而达到治疗肾性贫血的目的。

已获批上市的HIF-PHI药物

2018年，由阿斯利康和珐博进（FibroGen）合作研发的全球首个治疗肾性贫血的小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）类药物（罗沙司他胶囊，商品名：爱瑞卓）在中国率先完成临床试验并批准上市，用于透析患者贫血的治疗，并于次年获批用于非透析患者的贫血治疗，全面覆盖了肾性贫血的患者群体。

罗沙司他通过模拟脯氨酰羟化酶（PH）的底物之一酮戊二酸，来抑制PH酶，影响PH酶在维持HIF生成和降解速率平衡方面的作用，从而达到纠正贫血的目的。上市后的五年内，罗沙司他一直是国内HIF-PHI药物领域的“唯一”，独领风骚；惠及超过75万肾性贫血患者，并在真实世界中不断积累循证医学证据进一步验证其疗效和安全性。

药融云数据库显示，截至目前，全球已有6款HIF-PH抑制剂上市，包括罗沙司他、恩那司他、伐达度司他（Vadadustat）、达普司他（Daprodustat）、莫立司他（Molidustat）、德度司他（Desidustat）。

全球已上市及正在研发的HIF-PHI类药物查询

图片来源：药融云全球药物研发数据库

恩那司他（商品名：恩那罗）是信立泰于2019年从日本Japan Tobacco公司引进的一款口服活性低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI），于2023年6月在国内获批上市，用于非透析的成人慢性肾脏病（CKD）患者的贫血治疗。

Vadadustat是由Akebia和大冢制药合作研发，于2020年6月在日本上市。2023年4月，欧盟委员会（EC）授予口服HIF-PHI抑制剂Vafseo（vadadustat）上市许可，用于治疗接受慢性维持性透析的成人慢性肾脏疾病（CKD）相关的症状性贫血。

Daprodustat是由葛兰素史克公司研发，能抑制3种PHD的活性。于2020年6月在日本上市。2023年2月，美国食品药品管理局（FDA）批准其上市，用于作为已接受至少4个月透析的慢性肾性贫血成人患者。

Molidustat是由拜耳公司研发，于2021年1月在日本上市，用于慢性CKD贫血治疗。与前几个HIF-PHI结构稍有不同，属于不含2-OG类似物的HIF-PHI。可同时抑制3种PHD，尤其对PHD-2的抑制作用最强。

Desidustat是由印度Zydus Lifesciences制药公司研发，可抑制多种PHD。2022年3月，获得印度药品监督总局（DCGI）)的批准用于治疗与慢性肾病 (CKD) 相关的贫血症。2020年1月，康哲药业与Zydus签订代理许可协议，获得Desidustat于大中华地区的许可权利。

HIF-PHI药物研发现状及市场规模

纵观全球HIF-PHI药物市场，日本是获批上市最多的国家。但是和罗沙司他一样，由于安全性问题，Akebia Therapeutics 的伐达度司他虽然已在日本上市，其在美国的上市申请也遭到FDA拒绝。可见，FDA监管层对于HIF-PHI药物安全性的重视。

虽然HIF-PHI药物闯关FDA接连失败，随着GSK的达普司他在美国获批上市，成为FDA批准的首个在美国获批上市的HIF-PHI类药物，至此，HIF-PHI药物的FDA困局破解。多家国际大型制药企业投资HIF-PHI药物的研发和生产，如Johnson & Johnson、Boehringer Ingelheim等。

国内市场方面，目前已在国内上市的HIF-PHI药物有2款（罗沙司他和恩那司他），罗沙司他独占鳌头的市场格局或将被打破。随着罗沙司他在国内的销售额不断攀升，不少药企也积极投身到HIF-PHI创新药研发，比如康哲药业(desidustat)、恒瑞医药(DDO-3055)、东阳光(HEC-53856)、三生制药(HIF-117/SSS-17)、安道药业（AND-017）等企业。

国内布局HIF-PHI药物的企业及进度

图片来源：药融云全球药物研发数据库

其中，进度最快的是康哲药业的desidustat，在国内处于III期临床阶段。三生制药的SSS-17、东阳光药业的HEC-53856均处于2期临床试验阶段，恒瑞医药DDO-3055处于1期临床阶段。

三生制药SSS-17（HIF-117胶囊）

药融云数据库显示，三生制药SSS-17（HIF-117胶囊）的临床申请于2019年11月获得国家药监局批准（受理号：CXHL1900285），用于治疗慢性肾病患者的贫血。2020年2月完成了临床试验（登记号：CTR20200211），是SSS17在中国健康受试者中的单次给药、剂量递增的耐受性、安全性、药代动力学及药效动力学研究。

2021年6月，完成了评估中国健康成年受试者口服SSS17胶囊单次和多次给药剂量递增的耐受性、安全性、药代动力学、药效动力学及食物对SSS17药代动力学影响的I期临床试验。2022年3月，获批了（受理号：CXHB2200038）评估口服SSS17胶囊治疗非透析慢性肾病患者贫血的有效性和安全性的剂量探索II期临床研究；2022年10月，该临床试验（登记号：CTR20222455）启动患者招募。

三生制药SSS-17药品研发历程时间轴

图片来源：药融云中国药品审评数据库

总体而言，目前HIF-PHI药物领域尚未形成激烈的竞争态势，上市药品与在研产品数量相对较少。然而，随着销售额的不断攀升和市场前景的日益广阔，各大药企纷纷投身于HIF-PHI创新药物的研发。此外，随着罗沙司他核心化合物专利即将于2024年6月到期，竞争焦点已从创新药领域延伸至仿制药领域。为了争夺这一重要品种的市场份额，国内罗沙司他仿制药竞相报产。

药融云数据库显示，国内已有23家企业提交了罗沙司他仿制药的上市申请，包括正大天晴、齐鲁制药、石药集团、科伦药业、倍特药业、福元医药、济川药业等，首仿争夺战早已箭在弦上。

罗沙司他仿制药申请上市进度查询

图片来源：药融云中国药品审评数据库

随着全球肿瘤和心血管疾病等低氧疾病的不断加剧，HIF-PHI药物有着非常广泛的应用前景和市场需求。全球首款HIF-PHI药物罗沙司他于2018年底在国内上市，2019年纳入医保后迅速放量。据药融云数据库统计，2020-2022年罗沙司他在全国医院终端市场的销售额分别同比增长5387.97%、145.57%、13.36%，2022年的销售额逼近16亿元。

罗沙司他国内医院终端市场销售情况

图片来源：药融云全国医院销售（全终端）数据库

作为新一代生物技术的代表，HIF-PHI药物在临床疾病的治疗中具有广泛的应用前景和市场需求，必将成为未来医药市场发展的一个重要方向。但其研发以及面临的技术挑战也相当巨大。制药企业需要建立起一套完备的生产质量保障体系，确保药物品质，进而满足市场的需求，引领医药市场的新方向。

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