如何通过制剂处方设计去改善BCS IIⅢ类药物的口服生物利用度？

生物利用度（BA）是新药和仿制药最重要的参数之一。根据美国食品和药物管理局（FDA）的定义：“BA是指活性成分或活性部分从药物产品中吸收并在作用部位可用的速率和程度。几十年来，提供有关药品溶出度、吸收特性和生物利用度的数据一直是新药和仿制药申报的强制性资料。

口服给药后的药物吸收是一个复杂的过程，包括两个主要步骤：

•药物从剂型中释放和在胃肠道液中溶出；

•药物通过胃肠道膜的渗透和吸收进入系统循环。这两个方面都很复杂，并取决于其他几个因素，包括：1.药物的理化性质；2.生理因素；3.配方因素。这些因素的主要特征总结如下表1。

表1 生物药剂学性质影响药物溶出和口服吸收（参考1）

上述因素的单独或综合作用可能导致以下情况，这可能导致口服给药后药物吸收不完全：

1.药物在适当的时间内不会以溶液的形式从制剂输送到胃肠道的特定部位，在那里它可以被很好地吸收；2.药物在胃肠道中降解或形成不可吸收的复合物；3.药物不能有效地通过胃肠道壁运输，并且药物被代谢和/或从系统循环中消除。

Amidon等人引入了被称为生物药剂学体系（BCS，世卫组织研究了不同药物的溶解度和渗透性（图1）。基于药物溶解度和GI渗透性，提出了将体外药物溶出度和体内生物利用度关联起来的BCS。这些是控制药物吸收速率和程度的基本参数。该系统使用转运模型和人体渗透性结果来估计体内药物吸收，以说明溶解度和渗透性对药物吸收的首要重要性。

图1 生物药剂学分类系统（参考1）

•I类药物被很好地吸收。药物分子的生物利用度可能由于首过代谢而较低，并且吸收的速率限制步骤可以是药物从剂型中溶出或在溶出较慢的情况下排空胃。在禁食状态下，胃半排空时间在5到22分钟之间。如果IR制剂满足以下要求，它可以被认为是提供完全吸收的溶液：使用USP装置I在100rpm下或USP装置II在50rpm下，在900mL或更少的0.1NHCl或USP模拟的不含酶的胃液中，以及在900mL的pH4.5缓冲液或pH6.8缓冲液或USP模拟无酶的肠液中，在15分钟内释放85%以上的活性剂。Ⅰ类药物分子属于高溶解性和高渗透性化合物，除了格外关注化合物的代谢稳定性外，开发成普通制剂即可以满足药物生物利用度的要求，从生物药剂学角度，此类化合物是最容易开发的药物。

•II类药物显示高An和低Dn。药物在体内的溶出是药物吸收的速率控制步骤。由于药物溶出缓慢，药物暴露在几个胃肠道区域，众所周知，人体胃肠道不同区域存在pH和组成不同的胃肠道环境。故而必须在几个时间点（至少4-6个时间点）和不同pH条件去评估体外药物溶出情况，直到85%的药物在与不同生理胃肠道介质相对应的不同pH介质中释放。对于某些药物，还应考虑在溶出介质中添加表面活性剂。

•III类药物具有高溶解度和低渗透性。它们的吸收主要取决于渗透率。如果溶出度与I类药物相似，即快速且在15分钟内释放≥85%的药物，则药物溶出度不影响药物吸收的速率和程度。在这种情况下，胃肠道变量，如排空时间、胃肠液的含量和体积，可能对药物的渗透性有更高的影响。含有III类药物的制剂预计在体内表现为口服溶液，生物利用度可由其体内渗透模式决定。

•IV类药物的药物吸收率非常低且变化很大，这归因于其溶解性和渗透性差，归于此类的药物分子开发难度巨大。

从上可得，Ⅰ类药物易于开发，限速步骤简单从无；Ⅳ类药物难以开发，几乎不会开发；II/Ⅲ类药物才是药物开发的重点和难点。下面我们具体谈谈针对II/Ⅲ类药物，采用何种制剂策略去解决难点问题。

a.提高化合物溶解度

成功药物治疗的先决条件之一是药物具有适当的溶解度，从而提供更好的吸收和足够的生物利用度。溶解度非常重要；溶解性差的药物表现出缓慢的药物吸收，导致口服给药时生物利用度（BA）不足且可变；难溶性化合物通常不易润湿。添加到缓冲溶液中的这种物质通常漂浮在介质表面上，并且可以粘附在容器表面上。已经使用了各种技术和辅料来提高BCSII类的润湿性，溶解度和生物利用度，常用辅料如pH调节剂，亲水性聚合物和其他类型的载体、表面活性剂、环糊精等。

据报道，近70%的药物是可电离的，其中大多数是弱碱性的。pH依赖性溶解度表现为可电离药物，其中弱酸性药物在pH>pKa（电离常数）下更易溶，弱碱性药物在pH<pKa下更易溶。环丙沙星是一种经典药物，呈弱碱性，在中性pH值下几乎不溶于水。然而，它在酸性条件下表现出pH依赖性的溶解度和更高的溶解度。大多数静脉注射制剂含有乳酸作为pH调节剂，以提高溶解度。

辅料作为固体制剂的微环境酸碱度调节剂，有助于调节药物释放。在药物溶解度依赖于pH并且药物在溶解过程中有结晶或沉淀的趋势的情况下，需要改变固体剂型的微环境pH。例如，配制成盐型并显示pH依赖性溶解度的弱碱性药物，在溶出过程中游离碱的沉淀或结晶可能导致药物释放缓慢且不完全。由于抗酸剂或食物消耗，这种现象会导致胃pH升高时药物生物利用度降低，这种现象被称为胃pH相互作用。

图2 显示胃pH相互作用的弱碱性化合物的口服药物吸收的机制途径。

（a）在正常酸性胃pH条件下的药物吸收。（b）在升高的胃pH条件下的药物吸收。在胃pH升高时，药物以游离碱形式沉淀会导致药物溶出减慢。（参考3）

阿扎那韦作为游离碱几乎不溶于水（<1μg/mL），并且在临床前动物模型中口服生物利用度差。选择硫酸氢阿扎那韦进行进一步开发。阿扎那韦硫酸氢盐在溶解度和固态稳定性方面明显优于甲烷磺酸盐和盐酸盐等其他盐。硫酸氢盐的绝对生物利用度比游离碱高数倍。

多西紫杉醇（多西他赛）是一种广泛使用的抗癌药物，利用助溶剂-表面活性剂方法的难溶性递送技术确实被证明在为癌症患者提供有效的治疗选择方面至关重要。

b.增加药物渗透性

众所周知，P糖蛋白（P-gp）多特异性外排转运体在影响抗癌药物和其他几种药物的生物利用度方面发挥着重要作用。一些辅料可以改变P-gp转运蛋白的活性，导致药物吸收、分布和消除的改变。例如，Tween®20/80、Span®20、Poloxamer®和Pluronic®等辅料已被用作P-gp抑制剂。

PEG400是一种常用的增溶剂，对雷尼替丁在Caco-2细胞单层上的双向转运表现出浓度依赖性作用。在低剂量下，PEG400不仅改善了吸收转运，而且以浓度依赖的方式显著减少了外排介导的分泌转运。作者指出，PEG400与P-gp的相互作用可能是他们早期观察雷尼替丁体内吸收增强的机制基础。有趣的是，作者报道PEG400增强了男性受试者对雷尼替丁的吸收，而不是女性。这一观察结果的原因尚不清楚。

图3  PEG 400对雷尼替丁在Caco-2细胞单层中的双向转运的影响（a），以及对健康男性和女性志愿者在口服含有不同量PEG 400（b）的雷尼替丁水溶液后24小时内从尿液中排出的雷尼替丁量的影响。（参考3）

总结：笔者写了不少的文章去介绍药物的溶解度和药物渗透性方便的话题，无非还是想说明其在新药开发中重要性。在近些年的工作中，一个比较深刻的体会是很多一线研发人员不是很重视药物开发的逻辑性，跳跃式推进药物研发进程。这样对于一些不那么特殊的药物来说，确实可以加速不少进程，而且还省事省钱，但是一旦碰到“硬茬”，将会很大的影响项目，甚至导致整个研发的方向都是错误的。作者不是述说自己技高一筹，更多的还是呼吁大家重视整个药物开发的全局性和科学性，在早期药物立项和研发之初，尽可能对化合物的性质进行表征，分析和解度，表征不是目的，认识到化合物的特点和难点，才是出发点。得到一些“稀疏平常”的数据是值得庆祝的，怕就怕在化合物的性质走向某种极端，因为这样开发难度将是更加大的。

满纸荒唐言，一把辛酸泪。

繁华落尽，归于何处，不得而知。

此片小文，究竟起到多大作用不得而知，

唯盼大家转发小文，以示鼓励。

<END>

要解锁更多企业药品研发信息吗？查询药融云数据库（vip.pharnexcloud.com/?zmt-mhwz）掌握药品各国上市情况、药品批文信息、销售情况与各维度分析、市场竞争格局、一致性评价情况、集采中标情况、药企申报审批信息、最新动态与前景等，以及帮助企业抉择可否投入时提供数据参考！注册立享15天免费试用！