药物研发过程中不可忽略之重----物质熔点

固体中的质点（分子，原子，离子）通过分子间，原子间，离子间的作用力保持紧密接近。一般来说质子在特定位置附近振动，当固体温度升高时，质点获得足够高的能量，将可能破除质点间的相互作用力，固体转变为液体，这个物理变化的过程称之为熔化，固体物质开始熔化所对应的温度，称之为熔点（MP）。

上述说描述的固体物质为晶体物质，如晶体药物。众所周知，我们研发的固体药物中多晶型存在居于多数。药物多晶型的现象的存在，来源于药物分子或者原子在晶格空间排列的差异，其中药物分子或者原子间作用力也存在差异，这样也就解释了药物多晶型造成多晶型药物熔点不同的原因。盐型或者共晶，其多晶型也是适用上述说法。

固体形式中除了晶体药物，还有非晶体药物性质，即无定形形式。对于无定形固体药物来说，描述去物态变化的参数不再称为熔点，其具有两种形态，过冷液态和玻璃态，二者之间的界限，称之为玻璃化转变温度（图1）。一般大于玻璃化转变温度，分子动力学运动加剧，引起无定形的不稳定，故而一般认为无定形或者ASD的玻璃化转变温度越大越好，一般标准为75-80℃以上。

图1 固体药物无定形态的热力学相图（引子参考文献1）

对于药物开发来说，化合物的熔点对于药物溶解度和工艺可行性起到很重要的作用。固体制剂常规工艺如压片或湿法制粒中的高剪切步骤，所涉及的温度可能会大于40℃，一般流化床制粒及干燥过程温度甚至高于80℃。根据实际经验来说，对于普通口服固体制剂开说，低熔点的物质（原料抑或辅料）很难处理。普遍认为熔点低于60℃的物质工艺难点较大。比较理想的情况是所用物质熔点在100℃以上。对于大部分辅料来说，其熔点或者玻璃化转变温度都是满足理想状态要求的。但是，研发过程中，我们也遇到过使用较低熔点辅料的情况，如TPGS，硬脂酸，山嵛酸甘油酯等。

药物熔点

图2 已批准的口服药物子数据库的 MP 分布。柱状图（A）、饼图（B）。（引子参考文献2）

2016年的一篇文章对这683种口服药物的熔点分布进行分析，结果如图2所示。2A（黄色柱），近80%的口服药物（76.6%）的MP在100-240°C范围内，口服药物MPs的最高峰值范围为140-160°C（>14%）。饼图2B表明，近60%的口服药物（58.4%）的MP在100-200°C范围内，近90%的口服药物（89.2%）在50-250°C范围内。

有文章更是研究了熔点和剂量与难溶性药物（即生物药剂学分类系统中的II类和IV类化合物）吸收部分之间的有趣关系。新定义的基于熔点的潜在吸收参数（MPbAP） 参数成功地区分了 91 种药物中被认为吸收良好 （FA>0.5） 或吸收不良。一般来说，在任何给定剂量下，低熔点化合物比高熔点化合物更容易被很好地吸收。与低熔点化合物相比，高熔点温度药物吸收的分数受剂量的限制更大。

Lonza更是将化合物的熔点和LogP这两个参数作为难溶性药物增溶策略选择的依据，绘制了清晰的增溶策略决策地图。

同一NCE，不同的晶型形式具有不同的熔点，一条比较简单的规律是化合物熔点越高，质子间作用力越强，晶格能越强，化合物越是难以溶解，而化合物稳定性更好。

实际研发过程中，我们也清晰的发现化合物的熔点对于工艺可行性的影响。比如化合物熔点相对较低，在微粉过程中，就会发现在机械力的作用下，物质软化，黏附在剪切刀或者锤子上；有的时候也发现低熔点化合物更加容易发生粘冲的可能性，如布洛芬（75-77℃）。

低熔点的辅料

众所周知，固体制剂开发处方组成中，润滑剂是必不可要的组成成分。因为在制备固体制剂中涉及许多制药操作，包括片剂生产（混合，填充，压实），胶囊填充和压缩。 在这些过程中，通过摩擦发生在粉末-工具界面或颗粒-颗粒界面处。为了较少摩擦避免静电吸附，粘冲等以及提高物料的流动性，需要在处方中加入适量的润滑剂。一般选择硬脂酸镁居多硬脂酸镁（140°C），但是由于其制造过程，硬脂酸镁中存在各种杂质，经常导致与API不相容。当然除了硬脂酸镁，还可以选择硬脂富马酸钠等其他润滑剂。有的时候因为一些相容性问题，不得不去选择熔点较低的润滑剂，如山嵛酸甘油酯或者硬脂酸。

山嵛酸甘油酯由山嵛酸与甘油经酯化而得，主要由山嵛酸单甘油酯、山嵛酸二甘油酯及山嵛酸三甘油酯组成，三者的比例大致分别为 18%，52%，28%。Compritol®888 ATO为山嵛酸甘油酯比较知名的品牌，其为白色或类白色粉末或硬蜡块，有微臭味；熔点为 65~77 ℃。由于本身不含离子，山嵛酸甘油酯作为一种润滑剂，有其独特之处，如与药物的相容性好。使用山嵛酸甘油酯作为润滑剂的国外产品比较多，如稳定性不是很好的维生素类产品，但国内对其了解甚少。由于山嵛酸甘油酯熔点不高，在作为润滑剂使用的时候，制剂压片的过程中，易于出现粘冲的风险。联合其他的辅料，或许可以改善粘冲的问题。

硬脂酸也是一种润滑剂，尽管与硬脂酸镁（200个片剂处方中有108个）相比，硬脂酸（200个片剂处方中有12个）是一种不太常用的润滑剂，但当使用硬脂酸镁不可行时，它提供了重要的替代选择，其熔点为69.9℃，熔点相对较低，以前参加一些培训，依稀挺授课专家说过这样的案例，由于硬脂酸这种润滑剂呢，其熔点较低，在产品铝包热封过程中，所施加的热量（如温度170℃）远远高于硬脂酸的熔点，受热就可能导致其熔化，由于其蜡质且疏水，很明显的影响，与素片做溶出对比，铝包产品溶出的降低。

TPGS由于其两亲性结构，由亲水性PEG部分和亲脂性维生素E部分组成及其显著的表面活性有助于在速释系统中为几种水溶性差的药物提供有前途的增溶剂、稳定剂和乳化剂，以及持续、可控和靶向的药物递送。在药物发现和开发过程中，已知水溶性差的药物的口服配方难以实现理想的全身暴露和疗效。通常，表面活性剂的引入改善了药物的润湿和增溶。TPGS由于其优越的安全性和相容性，优先于离子表面活性剂。但是，TPGS是固体口服片中研究较少的非离子表面活性剂之一，鉴于其物理化学性质，在室温下是一种蜡状固体，熔点在37–41°C之间，但它仍然是一种很有前途的配方设计选择。

总结：

制剂处方前研究中，我们总是很重视药物的溶解度，稳定性，引湿性，晶型，粒度及粒度分布等药物理化性质，熔点虽然也会进行相关的检测，但是对于熔点这个概念和认识和应用的关注程度其实是不够多的。本文简单介绍了熔点的概念以及其对于化合物理化性质的影响，并简单介绍了三种低熔点的辅料（TPGS，硬脂酸和山嵛酸甘油酯）。在药物多晶型筛选中如果非要给化合物熔点制定一个推荐标准，我觉得100℃以上到200℃之间是比较合适（200℃主要还是基于熔点太高，晶格能太强，可能会影响溶解度和BA）。也有科学家推荐大于等于150℃。对于低熔点的辅料，推荐还是尽可能少使用，除非万不得已。

参考文献：

1.Strategies to Address Low Drug Solubility in Discovery and Development

2.Melting Point Distribution Analysis of Globally Approved and Discontinued Drugs: A Research for Improving the Chance of Success of Drug Design and Discovery

3. An interesting relationship between drug absorption and melting point

4.Lubricants in Pharmaceutical Solid Dosage Forms.

5.山嵛酸甘油酯作为片剂润滑剂的研究

6. Effect of TPGS surfactant on dissolution sensitivity of a poorly water-soluble drug using high-shear wet granulation

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