千亿糖尿病江湖，竞争白热化！GLP-1R激动剂或是下一个降糖王者？

糖尿病 GLP-1R 创新药降糖药

摩熵医药（原药融云）

2023/05/18

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近日，中美华东（华东医药旗下子公司）的HDM1002片的新药临床试验（IND）申请获得美国FDA批准，同意开展I期临床试验，适应症为成人2型糖尿病。与此同时，药融云中国药品审评数据库显示，HDM1002片也于2023年5月15日获得CDE的获批临床（默示许可）。

HDM1002片是由中美华东自主研发并拥有全球知识产权的小分子药物，是具有口服活性、强效、高选择性的GLP-1受体小分子完全激动剂。截至目前，全球尚无口服小分子GLP-1受体激动剂药物上市。

临床前研究数据显示，HDM1002可强效激活GLP-1受体，诱导环磷酸腺苷（cAMP）产生，具有强效的改善糖耐受、降糖和减重作用并且显示出良好的安全性，是相对成熟稳定和安全的靶点。

据药融云数据库显示，目前在中国医院端市场的糖尿病用药TOP5生产企业排名前四的均为国外企业，分别是诺和诺德、赛诺菲、拜耳、礼来，中美华东排在第五位，稳居国内降糖药市场龙头地位。

医院端市场糖尿病用药TOP10生产企业

图片来源：药融云全国医院销售（全终端）数据库

中美华东有多个畅销的糖尿病化药，其中阿卡波糖片2015年的销售额已经接近15亿元关口，随后几年持续快速上涨，2019年的销售规模已达到37.72亿元，增长率为31.06%。但随着集采的逐步实施，对阿卡波糖片的原有医院市场影响较为明显，2020年阿卡波糖片在医院端的销售额为15.25亿元，同比下降59.6%。

一、糖尿病领域研发热点——GLP-1R激动剂

糖尿病领域是一个非常广阔的市场，药融云全国医院销售（全终端）数据库显示，我国医院端糖尿病药物市场一直保持稳步增长趋势，2021年销售规模达到591.19亿元，预计2024年各大终端或达到千亿级市场。在这一广阔市场中，GLP-1RA药物是增长速度较快的赛道。

GLP-1（胰高血糖素样肽-1）是人体胃肠道黏膜天然分泌的一种“肠促胰素”，GLP-1R是GLP-1的受体，在胰腺β细胞上表达。进食后，GLP-1通过激活GLP-1R，可以促进胰岛素的分泌，抑制胰高血糖素分泌，从而加快葡萄糖代谢，并能够延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制减少进食量，从而达到降低血糖、减重等作用。

但内源性GLP-1在血浆中的稳定性较差，容易被二肽基肽酶4（DPP-4）快速降解，半衰期不足2分钟，这就直接限制了天然GLP-1的应用场景。因此，催生了GLP-1类似物的研发。

全球GLP-1R靶点新药研发格局

图片来源：药融云靶点格局数据库

多肽类GLP-1R激动剂通过模拟天然GLP-1来激活GLP-1受体，以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌。由于依赖葡萄糖浓度，其不仅具有显著的降糖疗效，同时又有低血糖发生率低的优点。

另外，由于GLP-1R不仅表达于胃肠和胰腺，因此GLP-1RA除了降糖、减少体重，还具有心血管保护的优势。优异的降糖效果以及明确的心血管获益，为长效GLP-1R激动剂赢得了最大的糖尿病市场份额。近年来其市场规模不断增长，2019年GLP-1RA的全球市场规模约109.7亿美元，占总体降糖药市场的21.5%；2020年GLP-1RA全球市场已超100亿美元，成为非胰岛素类降糖药中的第一大品种。

二、全球上市14款GLP-1R激动剂，口服制剂市场需求庞大

药融云全球药物研发数据库显示，截至目前，全球范围内已上市14款GLP-1R激动剂，包含10款创新药、2款改良型新药、2款生物类似药；在国内获批上市的有9款，包括每日1~2次的短效皮下注射剂（阿斯利康/礼来的艾塞那肽、诺和诺德利拉鲁肽等）以及每周1次的长效皮下注射剂（礼来的度拉糖肽、诺和诺德的司美格鲁肽等）。

全球获批上市的GLP-1R激动剂查询（部分，完整内容请登录“药融云数据库www.pharnexcloud.com/?mh”查看）

图片来源：药融云全球药物研发数据库

其中，国产的GLP-1R激动剂有2款，豪森药业的聚乙二醇洛塞那肽（长效）、仁会生物的贝那鲁肽（短效/速效）。

虽然已上市十余款GLP-1R激动剂，但是其市场却高度集中，最主要的三款GLP-1RA产品为诺和诺德的利拉鲁肽、司美格鲁肽以及礼来的度拉糖肽，占据着约90%的市场份额。

目前，除了诺和诺德的司美格鲁肽片/索马鲁肽（片剂，生物类似药）和阿斯利康的艾塞那肽（口服液体剂，改良型新药）为口服给药方式，其他均为注射给药。司美格鲁肽片，是全球首个GLP-1RA口服制剂（《糖尿病新药上市！首个国产利拉鲁肽获批，华东医药领跑GLP-1赛道》）。

GLP-1药物从短效迭代至长效，但每周1次的注射频率仍无法带来最佳的体验感。对于糖尿病、肥胖这类慢病，口服的便利性和依从性优势不言而喻。为了角逐庞大的GLP-1RA市场的口服地位，除了诺和诺德的多肽制剂改造，还有辉瑞、罗氏/礼来、VtvTherapeutics等口服小分子杂环GLP-1RA药物研发。

药融云数据库显示，目前小分子杂环GLP-1RA药物研发进度最快的是罗氏/礼来的orforglipron（LY3502970），现已开启了全球III期临床研究。

礼来LY3502970研发详情查询（部分展示）

图片来源：药融云全球药物研发数据库

除此之外，还有辉瑞的Danuglipron（PF-06882961）、VtvTherapeutics公司的TTP-273，均处于II期临床研究阶段。TTP273是vTv公司利用其小分子药物研发平台研发的非肽类、高选择性的全球创新口服小分子GLP-1受体激动剂。华东医药于2017年12月引进了TTP273在16个国家和地区的开发、生产及商业化独家授权许可，其中中国授权专利有效期到2030年。

在国内方面，目前已有9款口服小分子GLP-1RA创新化药在研，涉及的药企包括恒瑞医药、华东医药、信立泰、必贝特医药、先为达生物、诚益生物、安博生物等。

三、GLP-1R激动剂的研发方向——双靶点激动剂

除了口服制剂的研发方向，GLP-1RA目前研发方向还集中在双靶点激动剂方面。单一靶点激动剂在治疗糖尿病时存在一些限制，如其生物利用度低、耐受性下降等；因此，双靶点激动剂作为一种新的治疗策略被提出，其具有同时调节多个靶点的能力，从而可以取得更好的治疗效果。

目前，已有一些双靶点激动剂进入了临床试验阶段，并在糖尿病治疗领域取得了一定的成果。主要集中于GLP-1R/GIPR和GLP-1R/GCGR等双激动剂的研发。

1.GLP-1R/GIPR双靶点激动剂

GIPR（Glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor）是一种与胰岛素相关的G蛋白偶联受体，与GLP-1R具有相似的生物学功能。因此，开发同时作用于GLP-1R和GIPR的双靶点激动剂可以提高胰岛素分泌、抑制胰岛素分泌不足等作用，从而改善治疗效果。

目前，已有一些GLP-1R/GIPR双靶点激动剂进入了临床试验阶段，如Dual-agonist-1、RM-131，以及礼来的tirzepatide(奇普塔地)等。Tirzepatide是一种单分子，可激活人体GIP和GLP-1两种天然肠促胰素受体。礼来的Tirzepatide于2022年5月日在FDA 获批，适用于在饮食控制和运动基础上，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

tirzepatide在研适应症查询

图片来源：药融云全球药物研发数据库

药融云数据库显示，Tirzepatide对超重伴有体重相关合并症或肥胖成人的治疗目前处于III期临床开发阶段；对于肥胖和/或超重伴有射血分数保留的心衰（HFpEF）、阻塞性睡眠呼吸暂停 (OSA) 和非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 患者的潜在治疗也在研究过程中。

国内企业也在积极布局，如华东医药、豪森药业、恒瑞医药等也有GLP-1R/GIPR双靶点激动剂的布局。

2.GLP-1R/GCGR双靶点激动剂

GCGR（Glucagon receptor）也是一种与GLP-1R相似的受体，在肝脏中通过调节糖原分解和糖异生来影响血糖水平。GLP-1R/GCGR双靶点激动剂可以同时抑制胰高血糖素的分泌和促进胰岛素的分泌，从而起到更好的降低血糖的作用。

目前，已经有一些GLP-1R/GCGR双靶点激动剂进入临床阶段，如阿斯利康的MEDI-0382（Cotadutide）、NGM生物制药的NGM313、赛诺菲公司的SAR425899等。

Cotadutide 2型糖尿病的全球研发进展

图片来源：药融云全球药物研发数据库

一些研究还发现，GLP-1R/GCGR双靶点激动剂可能对抗炎症反应和脂肪肝等代谢性疾病有益。因为GLP-1R/GCGR双激动剂已成为治疗糖尿病、肥胖、NASH（非酒精性脂肪肝）等疾病的一个新方向。

目前，阿斯利康、赛诺菲、礼来、默沙东、诺和诺德等均布局了GLP-1R/GCGR双激动剂的研发，国内的启赋药业、国药集团、辰欣药业、信达生物、信立泰等企业也有布局。

GLP-1R当下已成为全球热门靶点，除了治疗2型糖尿病，GLP-1R靶点在其他领域也有应用潜力，例如肥胖症、胰岛素抵抗、心血管疾病等。未来，GLP-1R靶点的研究可能会涉及到更多的领域和疾病类型，研发前景非常广阔。

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