干货 | 对注射剂原研制剂的深入剖析

开发仿制药的过程，往往就是对原研制剂深入理解的一个过程。要想对原研制剂的理解足够深入，就要对其底层的设计逻辑有所了解（《仿制药研发中的专利挖掘——制剂篇》）。

一般做仿制药的第一步，就是确定产品的QTPP，即Quality Target Product Profile（目标产品质量特性）。对于注射剂来说，我们会拉出这么一个表格：

再从中选取关键质量属性(Critical Quality Attributes, CQA )，在处方和工艺研究中达到仿制药CQA和原研制剂一致。

如果仅仅是这样做，虽然大部分问题仿制药能够顺利开发出来，但有时还是会在困难的地方卡壳，更会陷入知其然不知其所以然的境地。为了更好地理解原研制剂的设计逻辑，需要把视野放得广一点，我们把QTPP去掉一个Q，就成了TPP，即Target Product Profile（目标产品特性）。TPP是做创新药的工具，是更大的概念，TPP描述了最终用户将如何使用产品。对企业而言，TPP将有助于确定项目目标和潜在风险。

TPP包含的范围很广，除了上面所说的产品质量特性外，还包括药物治疗相关的属性，法律相关属性及制造相关属性等等。药物治疗相关的属性，包含适应症、给药途径、剂量范围、给药频率、预期治疗时间、给药速率/时间、剂量、药物配伍等等；法律相关属性即是否侵犯专利；制造相关属性包括工艺是否和设备匹配、生产周期、销售成本等。药品的设计考虑到所有的这些方面，并恰当地予以解决，就是所谓的研发。例如，某种药物，为了达到最佳的治疗效果，需要设计成肌肉注射的水针剂。肌肉给药的话，给药剂量受到限制，过大的体积很难进行注射，一般限制在4ml以下。为了达到药理作用，需要在这不到4ml的体积里给到足够的活性物质，即需要保证API的可溶化和稳定性。而在使药液稳定的中性pH范围内，API的溶解性很低。这时设计添加合理的辅料，使API能够在中性条件下增溶，达到治疗作用的浓度，即成为研究的重点。

正因为一个药品的研发需要考虑到方方面面，所以并不是每个属性都能够达成最优解。这时，我们会将一些指标妥协、放宽，以将药品成功开发出来。这就涉及到一个“必须（must）”和“想要（wants）”的概念了。在开发过程中，人们通常会描述他们认为是产品“必须”的东西。例如，“产品必须等渗，pH值为5-8”或“必须有2年的保质期。”但上述这些说法其实并不恰当，提出的标准单一化且要求过高了。这里区分最低可接受要求（must）和期望属性（wants）是至关重要的。例如关于2年保质期，这可能是对许多注射剂产品的合理要求，以确保分销和储存期内的稳定性。然而，如果从公司的角度来看，相对于开发停止，推出一个只有18个月保质期的重磅产品更可取，那么2年的保质期就不是必须的。又如因为人体血液的pH值在7.4左右，药液的pH值控制在5-8范围内被认为在临床使用时是温和的。但其实很多的注射剂出于溶解度或是稳定性的考虑，pH值是在5-8范围外的。那么，“pH值为5-8”就不是“必须（must）”，而是“想要（wants）”。

对于注射剂质量属性中常见的“必须（must）”和“想要（wants）”，我们可以列一个表格说明。

要提到的是，上述表格只是常规的情况，并不是绝对的。例如，不同给药途径的注射剂的要求是不尽相同的，比如静脉注射的注射剂需要达到等渗，而肌肉注射的注射剂需要达到一定的高渗，以促进临床给药时更好的吸收。又如，如果企业具有安瓿瓶灌装线，那安瓿瓶包装就是“想要”；而如果企业只有塑料瓶灌装线，那塑料瓶包装就是“想要”。

有了“必须（must）”和“想要（wants）”这种分级管理的思维方式，我们就可以采用建立标准化模型的方式理解原研制剂。例如，对于静脉给药的注射剂，可以认为如下处方工艺在临床使用上是最安全最理想的：

如果发现原研制剂与上述要求有不同的地方，那其往往是有不得已而为之。

举几个例子：

例1：盐酸莫西沙星氯化钠注射液

这个产品渗透压调至略低渗，是由于API的溶解度一般，而氯化钠又会和API产生同离子效应，因此要适当减少用量。储存时温度低于15℃会有析出，提升温度可复溶。原研在处方设计和储存条件上都选择了妥协的“必须（must）”方案。

至于pH值偏低，是由于pH调高后API的盐型会被破坏，溶解度也会降低。

例2：呋塞米注射液

在这个例子中，异常的是产品的pH值，调到了9左右，显然不是给药时对人体刺激最小的方案，这里原研制剂选择了妥协的“必须（must）”方案。带着问题调研文献，可以发现呋塞米在水中不溶，它需要和氢氧化钠成盐后溶解。而且原研制剂说明书提到药品低温时可能析晶，可40℃加热复溶后使用。由此看出，pH调至9时，呋塞米也只是刚刚可以溶解。这个产品设计时在临床适用性和药物溶解度两方面取得了平衡。理解了这一点，我们在做仿制药开发时，就会对原料药成盐的过程、制剂的可见异物和不溶性微粒进行重点关注和研究。

从以上两个例子可以看到，原研制剂在临床的适用性和药学稳定性两方面发生矛盾时，会做出权衡，衡量风险收益比后在某个方面选择妥协的“必须（must）”方案。而有的品种，不同企业去做，权衡之后会选择不同的方案。

例3：地塞米松磷酸钠注射液

关于地塞米松磷酸钠注射液，国家局发布了两个参比制剂。

两个参比制剂的处方是这样的：

我们发现，两个参比制剂的处方截然不同，显示他们的设计思路也截然不同。如上所述，一个注射剂产品的设计，都要满足临床的适用性和药学稳定性两方面的要求。在这一点上，两个参比制剂是一样的。只是，他们走的方向不同。现用一张表格阐释两个参比制剂的设计思路。

另外一点值得注意的是，对于“必须”还是“想要”，不同国家地区的药监部门有着不同的要求。例如，对于无菌产品，欧盟严格执行灭菌决策树，首选终端灭菌方式；而日本则无此要求，企业可自主选择除菌方式。另外一个有趣的例子是维生素C注射液，下表是维生素C注射液在美国和日本上市的产品处方：

表格中第一行的ASCOR即是MCGUFF公司在FDA上市的维生素C注射液。与日本和中国早已上市应用数十年不同的是，ASCOR是FDA在2017年才首个批准的维生素C注射液。分析一下这个产品的信息可以发现，它的浓度比日本上市品高两倍以上，灌装量更是其十倍以上，处方里没有一般被认为这个产品必需的焦亚硫酸钠，储存温度是2-8℃，效期只有12个月（日本产品可室温保存2年）。说明书里规定其是在医院里由医护人员在4小时内稀释分装，为多个患者使用。按照前述“必须”还是“想要”的思路，我们可以合理推测出，FDA认为在这个营养类的注射剂中加入焦亚硫酸钠是不可接受的，风险收益比不理想。即维生素C注射液中不含亚硫酸盐是“必须”，而其他国家的药监部门认为只是“想要”。时至今日，终于有MCGUFF公司达成了FDA的要求，依托其强大的分销配送体系，让美国患者用上了更加安全的维生素C注射液。这样的产品如果被推选为参比制剂，我们真的可以仿制吗？技术上做出同样质量的产品可能并不困难，困难的是建立强大的分销配送体系，改变医生的用药习惯，让患者为用药安全承担更高的成本。

理解了产品的特性，理解了原研制剂的设计逻辑，理解了法规的制定思路，我们才能真正做到为患者着想，做出更加安全有效的注射剂。

1）对注射剂原研制剂的深入剖析

2）谈谈注射剂的理化项目: pH值、渗透压、缓冲容量

3）注射剂的原辅料相容性试验

4）对无菌制剂中抗氧剂和抑菌剂的研究

5）注射剂中间体质量标准制定策略

6）灭菌决策树

7）美欧日中灭菌技术要求对比

8）灭菌设备性能优劣的判定

9）地塞米松磷酸钠注射液处方探讨

10）那些困难的注射剂项目，到底难在哪儿?