2022ASCO汇总：可能改变乳腺癌治疗的药物！吉利德，辉瑞，第一三共

在2022年ASCO（美国临床肿瘤学会会议）上，广受关注的吉利德的Trodelvy，辉瑞的Ibrance和阿斯利康以及第一三共的Enhertu将报告乳腺癌临床数据，这三个药物此前被认为可以改变乳腺癌的治疗。

Trodelvy是吉利德研发的靶向TROP-2的ADC药物，于2020年4月22日获得FDA加速批准上市，用于治疗2L+ mTNBC（三阴性乳腺癌），其批准基于IMMU-132-01试验。2021年4月份，FDA完全批准2L+ mTNBC（三线治疗）和加速批准2/3LmUC（尿路上皮癌）这两项适应症。

TROP-2是钙信号转导蛋白2，在细胞-细胞粘附中具有调节作用。Trop-2的表达水平与细胞周期蛋白D1，细胞周期蛋白E，细胞周期蛋白抑制剂p27和p16，ERα和HER-2的表达水平密切相关。因此，代表Trop-2信号网络关键成分的特异性增殖和分化标志物与Trop-2在在许多上皮癌（包括转移性三阴性乳腺癌和转移性尿路上皮癌）中均过度表达。 

吉利德的3期TROPiCS-02试验想要将Trodelvy的适应症扩大到接受过化疗的HR+/HER2患者。今年3月，吉利德表示，这项试验达到了其主要终点，表明Trodelvy在避免疾病进展或死亡方面优于化疗。

Ibrance 是辉瑞公司开发的用于治疗HR+/HER2-乳腺癌的药物，它是市场上第一个细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4和CDK6的选择性抑制剂。Ibrance一直在乳腺癌市场上占据重要的地位，据药融云统计，Ibrance2021年的全球销售额高达54.37亿美元。

CDK4和6是进入细胞周期的中央调节剂，现已被强烈证明对乳腺癌高度相关。控制细胞周期的进入以及从Gap1（G1）到合成（S）进展的关键效应子是视网膜母细胞瘤易感基因产物（Rb），通过结合和灭活E2F转录因子起作用。Rb活性主要通过细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）的磷酸化来调节，CDK是一组丝氨酸/苏氨酸激酶，其活性取决于称为细胞周期蛋白的调节蛋白的结合。CDK4和6优先与D型细胞周期蛋白结合，是磷酸化Rb的初始CDK，其次是其他复合物，如细胞周期蛋白E-CDK2。然后，完全磷酸化的Rb诱导E2F转录因子的释放，从而转录S相进入所需的基因。CDK活性和细胞周期通过G1-S检查点的进展受到Cip-Kip家族的通用CDK抑制剂（包括p21Cip1和p27Kip1）以及INK4家族的特异性CDK4和CDK6抑制剂（典型值为p16 INK4a）的负调节。

最近Ibrance的地位受到了诺华的Kisqali和Eli Lilly的Verzenio的挑战。并且，到目前为止，Ibrance是唯一一种在3期临床试验中没有延长患者生命的CDK4/6药物。在3期PALOMA-3试验中，在阿斯利康的激素疗法Faslodex中添加Ibrance未能在延长先前治疗过的晚期疾病患者的生命方面击败单独的Faslodex。更重要的是，Ibrance在PALLAS和PENELOPE-B，两项早期乳腺癌患者术后辅助治疗的试验中失败了。在ASCO2022会议上，辉瑞将展示PALOMA-2试验的总体生存数据，期望能证明自己。

Enhertu是第一三共和阿斯利康共同开发的作用于HER2靶点的ADC药物，其细胞毒性药物作用于拓扑异构酶1，其抗体单头将药物指引向靶点，然后释放细胞毒性药物杀灭癌细胞。

不管是在其药物设计还是在临床的试验证据上都证明了Enhertu有不俗的潜力，其药物抗体比（DAR）可以达到8，并且其具有旁观者效应，对HER2阴性的癌细胞也有效。此前公布的实验数据是针对HER2阳性的乳腺癌患者，针对接受过≥2种抗HER2药物治疗的患者，其中位PFS可以达到16.4个月。但第一三共和合作伙伴阿斯利康的目标是开设一个新的乳腺癌治疗方向：HER2-low。乳腺癌患者中有高达55%的HER2低表达，这些乳腺癌患者一直没有针对性的药物治疗。

今年2月，第一三共和阿斯利康表示，3期DESTINY-Breast04试验显示，Enhertu在先前治疗的HER2-Low乳腺癌患者的无进展和总生存期方面都超过了化疗。HER2靶向抗体-药物偶联物的改善具有统计学意义和临床意义。

德克萨斯大学MD安德森癌症中心乳腺肿瘤学主席DebuTripathy博士认为该药物应该能够比过去的CDK4/6药物更快地改善患者的生存周期。但同时他也指出，行业人士也可能密切关注患者亚组的表现，除以他们的IHC评分。DESTINY-Breast04在统计学上不能分别对IHC1+和IHC2+患者进行亚组分析，早期的试验并未表明HER2表达更低的人从Enhertu中受益更少。

参考来源：

[1] The Trop-2 signalling network in cancer growth

[2] https://www.fiercepharma.com/pharma/asco-preview-how-gilead-pfizer-astrazeneca-daiichi-breast-cancer-data-may-or-not-change

[3]Targeting the CDK4/6 Pathway in Breast Cancer

[4]药融云数据库