自闭症和精神分裂症，听起来是不太相关的两种疾病，但早有研究证明这两种疾病的患者大脑具有相似的基因表达，就像是一枚硬币的两面，非自闭即精分。但究其根源，背后的生物学机制尚不明确。

Anthony-Samuel LaMantia教授（右）与心理学系助理教授吴光英(左)

近日，乔治华盛顿大学(GW)神经科学研究所的研究人员最新成果揭开了其神秘面纱。研究指出，大脑中连接不足或连接太少，可能是自闭症或精神分裂症等脑部疾病的发病原因。这一相关研究已于近日发表在《Neuron》杂志上。

DOI:https://doi.org/10.1016/j.neuron.2019.04.013

该项研究首次验证了大脑连接不足是这类神经疾病的基础假说。由于基因和线粒体功能障碍，大脑皮层的关键神经细胞在早期发育过程中生长受限，所以单个神经细胞无法建立正确数量的连接，从而导致精神疾病的发生。

乔治华盛顿大学的研究团队使用DiGeorge/22q11缺失综合征小鼠模型作为研究对象(一种已知与精神分裂症和自闭症等疾病有最高遗传关联的常见疾病)。研究结果首次确认，连接不足是行为缺陷的根源，而不是过度连接。

线粒体中活性氧的失调

研究发现，患有DiGeorge/22q11缺失综合征的小鼠在大脑皮层突触的完整性和效率性上有所降低，并且由于线粒体功能失调，连接细胞异常。由于线粒体长期以来被认为是细胞的动力源，研究小组随后对此理论进行了验证——即这些细胞中的线粒体可能由于活性氧种类的增加而功能失调，活性氧分子在细胞中自由游荡并造成广泛的损伤。最后，研究小组使用抗氧化疗法来中和这些危险的氧“自由基”，以帮助恢复线粒体功能。研究发现，这种疗法不仅固定了连接，还纠正了行为缺陷。

DOI：https ：//doi.org/10.1016/j.neuron.2019.04.013

Txrnd2基因的“修复”功能

研究细节显示，研究小组对22号染色体上的28个基因进行观察。这些基因在患有DiGeorge/22q11缺失综合征的个体中丢失了两个拷贝中的一个。他们集中研究了这28个基因中与线粒体相关的6个基因。发现Txrnd2基因在连接不足的皮质细胞的生长和连接中起着关键作用。Txrnd2基因的编码中含有一种可以中和线粒体中活性氧的酶，能够作为未连接的皮质细胞生长和链接的关键参与者。

研究表明，皮质连接不足和认知障碍与导致DiGeorge/22q11缺失综合征线粒体功能障碍的基因有关。当通过抗氧化治疗恢复线粒体功能时，皮质连接和行为缺陷也会恢复。

该研究的资深作者、乔治华盛顿大学神经科学研究所所长Anthony-Samuel LaMantia博士和医学与健康学院神经科学教授Jeffrey Lieberman都对此研究成果表示，“我们的研究表明，线粒体缺陷可以通过药物治疗或饮食来治疗。由于基因缺陷导致代谢紊乱而被诊断为患有精神疾病的儿童，在某些情况下也能够被治愈。“

值得关注的是，这也是首次从基因突变、细胞病理、行为后果，再到安全有效的治疗，利用有效的动物模型来纠正神经发育障碍导致的病理和行为障碍。

参考资料：

[1]Neurodevelopmental disorders may be rooted in genetics and mitochondrial deficits

[2]Mitochondrial Dysfunction Leads to Cortical Under-Connectivity and Cognitive Impairment