上市卖断货绿谷九期一屡遭质疑！礼来罗氏等MNC纷纷折戟...

九期一阿尔兹海默症

新浪医药新闻

2021/02/02

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药企巨头们前仆后继的进军阿尔茨海默病领域，无疑也是看中了其未被满足的巨大市场需求，新药研发不易，显而易见巨大的蛋糕面前也存在巨大的投入风险。

1月30日，绿谷制药发布严正声明，声明指出近期，饶毅先生在其自媒体公众号“饶议科学”发布的文章中，对绿谷制药研发的用于治疗阿尔茨海默病的新药九期一（甘露特钠，代号：GV-971）发表了毫无事实依据的言论，包括“所谓治疗老年痴呆症的GV-971被很多人认为是假药”，并称“如果没有严格的调查，就不能排除GV-971成为中国二十一世纪最大造假案的可能性”。

来源：绿谷制药官网

绿谷制药表示，要求饶毅先生及相关媒体立即停止针对其名誉的损害行为并删除不实言论。当前，“硬刚”的饶毅教授并未删除相关文章，并且其于1月30日在自媒体上发表《做自己尊重的人》疑似回应纷争。

绿谷制药九期一

再次站上“风口浪尖”

据了解，饶毅教授上述有关言论出自其1月24日自媒体“饶议科学”上的《树欲静而风不止：劝裴钢的学生凌堃不要帮倒忙》。事件起源于饶毅教授举报林-裴(1999)论文涉嫌学术不端。饶教授在相关回应中，又牵扯出“质疑绿谷制药971疗效”的陈年旧事。

来源：“饶议科学”《树欲静而风不止：劝裴钢的学生凌堃不要帮倒忙》一文截图

再次卷入风波的971，其介绍显示系中国科学院上海药物研究所耿美玉研究员领导研究团队坚持22年，在中国海洋大学、中国科学院上海药物研究所与上海绿谷制药有限公司接续努力研发成功的原创新药。2019年11月2日，九期一®通过优先审评审批程序在中国大陆上市，用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能。

阿尔茨海默病（简称“AD”），也即人们俗称的老年痴呆症，这是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病，临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征。药物是其主要治疗方式，譬如对症治疗的控制伴发的精神病理症状得药物和益智药或改善认知功能的药物。

饱受争议的治疗药物“九期一”，则是以海洋褐藻提取物为原料，制备获得的低分子酸性寡糖化合物。其作用机制研究表明，九期一通过重塑肠道菌群平衡，抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多，减少外周及中枢炎症，降低β淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化，从而改善认知功能障碍。

971自上市后，有关争议就不曾断过。2019年11月28日，饶毅在写给国自然基金委的一封举报信中，实名举报耿美玉造假，称该研究“不造假是不可能的”。这主要是基于2019年9月6日，中国科学院上海药物所耿美玉团队的一篇论文登上了Cell Research封面，介绍了GV-971的原理，一句话概括即为通过重建肠道菌群来治疗阿尔茨海默病。

2020年7月6日，饶毅教授再次在Cell Research上发布了一篇简短的评论，质疑耿美玉团队论文的“引用问题”和GV-971（“九期一”早期研究时使用的代码）的“效用问题”。饶毅还表达了对该研究可信性的潜在担忧，并称自己从来没有遇到过一种药物有这么多的靶点可以治疗或缓解一种疾病。

前不久，2021年1月21日科技部发布了《有关论文涉嫌造假调查处理情况的通报》，通报中对耿美玉研究论文的调查结论为：未发现有造假，但存在图片误用。然而，绿谷制药971和饶教授之间的纷争却并未就此停止。此次在回复裴教授学生的文章中，饶教授再次提到971涉嫌研究造假，而一直被动的绿谷制药也主动发出严正声明......

971上市卖断货，无缘医保目录

国际Ⅲ期临床试验正在开展

统计显示，全球目前至少有5000万阿尔茨海默病患者，到2050年预计将达到1.5亿左右。其中，我国阿尔茨海默病患者人数最多，约1000万人。随着人口老龄化加速，预计到2050年我国患者将达4000万人。

巨大需求背后，是患者及家属对于上市的新药的极大关注和渴望。上市后，九期一单盒药物(150mg14粒3板)定价为895元，单月的用药成本为3580元（28天计算），年用药成本约为4万元。媒体报道称，上市仅10天的“971”就在部分专业药房里卖断货。上市23天，该药销售额被传已达到1.79亿。

在上市之初，绿谷制药董事长还指出未来971有机会进入国家医保，国家医保和患者各支付一部分。然而去年份新版医保目录公布，备受关注的971却无缘进入。对于未进入的原因，新浪医药了解到，主要是因为其降幅未达医保局预期。而此前业内人士预测其降幅不会超过20%。

关于绿谷制药971和饶毅教授之间的“纷争”，业内众说纷纭。在此我们不予置评。相信未来随着科技的发达，医学技术的进步，AD病因机制也会越来越明晰，我们关注并期待AD药物研发迎来突破进展。

在质疑声中，2020年初绿谷制药也抛出了一项拟投入30亿美元的计划，称将支持九期一上市后真实世界研究、国际多中心3期临床研究“绿色记忆”、扩大适应症研究和机制深入研究等。依据计划，绿谷表示将在2024年完成国际多中心临床试验，争取在2025年完成新药全球注册申报。基于对国内III期注册临床研究结果，目前GV-971已获得美国FDA和欧洲EMA临床研究许可，进入国际多中心Ⅲ期临床试验。

然而对于这项国际Ⅲ期临床试验，业内一些人士表示如果成功了自然是好，能够造福更多患者。可AD药物研发风险大，该项试验一旦失败或恐会牵涉到国内，触发“退市”风险。这一点也不得不引人担忧。

AD药物研发“折戟沉沙”

跨国药企巨头前仆后继

据了解，此前全球用于临床治疗AD的药物只有5款，并且临床获益不明显。其中，欧美等推荐AD治疗一线用药只包括4款，分别是乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏，以及盐酸美金刚。其中盐酸美金刚于2003年在美上市，2006年在中国上市。971的问世打破了该领域17年无上市新药的僵局。

业内对于971的后续研究表示担忧也并不为过。目前全球制药巨头包括礼来、阿斯利康、强生、辉瑞、罗氏等在内，投资达数十亿美元之巨的多个单抗药物均在该领域III期临床惨遭失败。数据统计，1998年至2017年间，全球有146个阿兹海默症药物临床研发中心遭遇失败，40%夭折于早期临床阶段，39%在中期临床宣布失败，18%在后期临床失败。整体来看，AD药物临床失败率高达97%。

2018年至今，AD药物研发失利的消息也同样不少。2018年1月初，辉瑞在宣布将停止其AD药物的研发并进行裁员；武田制药宣布吡格列酮的阿尔茨海默病Ⅲ期临床试验失败；礼来正式发表了solanezumab(索拉珠单抗)治疗AD的一项III期试验失败数据，试验结果显示solanezumab并不能显著延缓AD患者的认知能力下降；2月14日，因为没有得到积极的临床结果，默沙东宣布终止verubecestat的临床III期EPOCH试验。2019年1月，罗氏宣布CrenezumabⅢ期临床失败；2019年3月，渤健和卫材共同开发的AducanumabⅢ期临床失败......

不过值得关注的是，历经曲折的Aducanumab在2020年递交了上市申请，渤健给出的预测是2021年3月7日有望获得FDA是否批准的决定。该药物也被业内寄予厚望，Aducanumab是一种与β淀粉样蛋白结合的人类单克隆抗体。它能够有选择性地与AD患者大脑中的淀粉样蛋白沉积结合，然后通过激活免疫系统，将沉积蛋白清理出大脑。

对于AD药物研发失败率如此之高，专业人士指出，主要是由于AD确切的病理机制尚未明确，当前药物研发大都基于β淀粉样蛋白沉淀、Tau蛋白过度磷酸化、神经免疫、神经传递等假说的基础上，因此大量研究失败并非偶然。而正是由于病理机制不明，这也正是行业质疑971通过影响肠道菌群进而影响AD进程的关键所在。

药企巨头们前仆后继的进军该领域，无疑也是看中了其未被满足的巨大市场需求，新药研发不易，显而易见巨大的蛋糕面前也存在巨大的投入风险。