一文读懂双特异性抗体_摩熵医药(原药融云)

一文读懂双特异性抗体

抗体

新浪医药新闻

2020/08/26

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文/汤泰萌

近日，由康宁杰瑞研发的双特异性抗体KN046正式进入临床III期试验，KN046是全球首个PD-L1/CTLA-4双特异性抗体，目前已开展覆盖非小细胞肺癌、三阴乳腺癌、食管鳞癌、胰腺癌等10多种肿瘤的近20项不同阶段临床试验，试验结果显示出较好的安全性和有效性。

双特异性抗体（Bispecific Antibody，双抗），是指一个抗体分子可以与两个不同抗原或同一抗原的两个不同抗原表位相结合。截止2019年9月，全球共有120种双抗处于临床研发阶段，处于临床前研究阶段的双抗接近200种。

（一）多抗与单抗的区别

双抗可谓两种单抗的混合物，具备典型的多抗特征。从多抗与单抗的区别分析，制备方法与应用路径是两者主要存在的差异。

从制备的角度，多抗的制备周期较短，制备价格较低。单抗的制备方法较为繁琐，首先经抗原处理过的B淋巴细胞与骨髓瘤细胞通过细胞融合的方法得到杂交瘤细胞，其次经过HAT培养基筛选、ELISA检测效价后可得到阳性克隆株，最后进行细胞培养或将细胞注入到动物（小鼠）腹腔中用腹水培养，收集上清/腹水纯化后方得到单克隆抗体。而制备多克隆抗体较为简便，只需将抗原直接注入动物体内进行免疫，经过3~4次免疫，ELISA测其效价合格后，收集血液离心得到上清，纯化后即能得到多克隆抗体。

从应用的角度，多抗可以提高检测的灵敏度。单克隆抗体的特异性较高，一旦制备成功便可用于生产完全一致的抗体，因此可以对其特异性进行全面、系统地验证。但如果单抗所识别的抗原表位被破坏，实验的结果将受到较大的影响。而双抗特异性较差，即使是使用相同的抗原制备双抗，不同批次间也会存在差异，因而在特异性、一致性方面存在较大的局限。但由于多抗识别多个抗原表位，即使是少数几个抗原表位被破坏或者抗原构象改变，实验的结果也不会受到影响。

因此，如果对抗体特异性要求较高，用量较大或长期使用一致的抗体，可选择单抗。若对抗体特异性要求较低，识别表位数量要求较高，制备周期和成本较短，则建议选择多克隆抗体。考虑到目前疾病的发展倾向于复杂化，多抗药物可有效补充单抗药物单表位治疗的不足。

表1 单克隆抗体与多克隆抗体的区别

（二）双抗的作用机理

目前双抗的作用机理主要包括两种：桥接两种细胞类型（in-trans binding）和结合一个细胞的两个分子（in-cis binding）。在《Bispecific antibodies：a mechanistic review of the pipeline》文中，作者统计了119种处于临床阶段和176种处于临床前的双抗项目，并将双抗目前主流的治疗领域分为抗肿瘤、自身免疫病及其他疾病三类，其中以抗肿瘤产品居多。

1. 抗肿瘤双抗

抗肿瘤双抗是目前最炙手可热的领域，在119种临床和176种临床前的双抗项目中，99种临床和153种临床前项目针对肿瘤领域。其作用方式以桥接细胞法为主，如一个靶点选择通过CD3进行T细胞招募活化，另一个靶点选择肿瘤抗原。针对免疫检查点（PD-1/PD-L1，CTLA-4等）的双特异性抗体数量也在快速增长。按照生理学机理可进一步细分为以下五类：

（1）抗血管生成（Anti-angiogenesis）：血管生成促进肿瘤的生长，促进其恶化、扩散和转移。双抗分子能同时阻断两个甚至多个血管生成的通路，如VEGF、VEGFR2、DLL4及ANGPT2，增强抗血管生成的效果。

（2）抗肿瘤生成（Anti-tumorigenesis）：靶向致癌受体是被广泛使用的抗肿瘤手段之一。在这类双抗项目中，大部分靶点为HER2、HER3、EGFR、cMet以及LRP5/6等。

（3）增强抗肿瘤免疫（Enhancing tumor immunity）：肿瘤免疫治疗旨在提高病人自身抗肿瘤免疫反应，拥有“踩油门”和“松刹车”两种机制。踩油门通过增强T细胞辅助激活信号提升抗肿瘤免疫力，常见靶点包括4-1BB、OX40；松刹车机制通过阻断T细胞反应抑制信号提升抗肿瘤免疫力，常见靶点包括CTLA-4和PD1/PD-L1抗体治疗。

（4）调节肿瘤微环境（Modulating tumor microenviroment）:为了逃逸免疫系统监控，肿瘤可以通过表达免疫抑制分子（如TGFβ、CD73）和招募免疫抑制细胞，来抑制肿瘤微环境中的免疫细胞的功能和增殖。部分双抗和双功能蛋白被开发用于克服肿瘤微环境中的免疫抑制作用。

（5）靶向肿瘤细胞的清除（Depletion of target cells）：该类型体现了目前绝大多数在研双抗的生物学机制，即通过介导效应细胞或者通过Fc介导的ADCC、ADCP以及CDC等功能，直接靶向肿瘤细胞达到清除的目的。

2. 自身免疫疾病双抗

自身免疫双抗目前有10个处于临床的项目及12个处于临床前的项目，大多数通过同时中和多个促炎因子实现较单抗更优的抑制炎症功效。主要的在研双抗靶点包括：IL-1α x IL-1β、IL-17 x IL-13、IL-4 x IL-13和BAFF x IL-17等。

（三）全球双抗市场发展

双抗全球销售额较小，但增长迅速，目前全球获批的双抗品种仅三个，分别是卡妥索单抗注射液（Catumaxomab）、倍林妥莫双抗（blinatumomab）和艾美赛珠单抗（emicizumab）。

表2 全球已上市双抗一览

1. 卡妥索单抗

2009年，卡妥索单抗注射液（Catumaxomab）获EMA批准上市，是全球首个抗CD3和上皮细胞粘附分子（EPCAM）的双特异性抗体，适应症为恶性腹水。

但该产品于2017年退市，直接退市的原因是药品惨淡的销量，该产品2009年至2012年全球销售额分别为166万、332万、443万和454万美元，2013年销售额大幅下滑至270万美元，2014年停止销售。究其原因，在于该药品尴尬的适应症。由于该药品的适应症为恶性腹水，恶性腹水常见的治疗方法为简单的插管引流，而双抗药物昂贵的价格在该症状面前并无竞争力，很容易沦为辅助用药。实际上，在药品申报时，Catumaxomab应以腹腔转移癌作为适应症申报，但出于预算、风险和时间的考虑，药品研发团队选择了保守的申报策略，这为后期的推广不利埋下了伏笔。

图1 2009-2013年卡妥索单抗销售额（万美元）

2019年12月，卡妥索单抗在CDE提交临床试验申请。同时计划开展针对非肌层浸润性膀胱癌、局部复发结直肠癌的的临床试验研究，这两种适应症预计将分别于2023年、2024年在中国获批上市。

2. 倍林妥莫双抗

倍林妥莫双抗（Blinatumomab）是一种CD19/CD3双特异性抗体，既能选择性地靶向结合患者过度增殖的B细胞淋巴母细胞表面的CD19蛋白，也可以特异性地结合T细胞表面的CD3蛋白。2014年，倍林妥莫双抗获FDA批准上市，适应症为复发性前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)，是首款通过人体T细胞毁灭白血病细胞的药物。

急性淋巴细胞白血病是一种快速发展的血液及骨髓性恶性肿瘤，属于罕见病。现阶段，除了化疗外，还没有被广泛认可和接受的有效的针对复发及难治急性淋巴细胞白血病的治疗手段。被诊断为复发及难治性急性淋巴细胞白血病的成人患者，其预后很差，中位生存期只有3到5个月左右。

倍林妥莫双抗上市后，适应症不断拓宽。2016年9月扩展至儿童；2017年2月将适应症扩展至费城染色体阳性复发或难治前体B细胞急性淋巴瘤白血病；2018年3月通过FDA加速批准治疗首次或再次完全完全缓解后最小残留疾病（MRD）≥0.1%的前体B细胞急性淋巴瘤白血病。

尽管适应症不断拓宽，但倍林妥莫双抗销售额不容乐观。作为一款孤儿药，面对患者容量小的问题，高昂定价是制药企业通常采用的策略。就倍林妥莫双抗而言，两个循环疗程的费用为17.8万美元，是市场上最昂贵的药品之一。2018年全球销售额达2.3亿美元，相当于全球约1300名患者；2019年全球销售额达3.1亿美元，用药人数提升至1750人。

图2 2016-2019年倍林妥莫双抗全球销售额

2019年10月，倍林妥莫双抗在中国申报上市并获得受理，并纳入优先审批程序。但与国外保险公司买单的模式不同，我国对于孤儿药尚未存在良好的报销途径，天价孤儿药难以进入医保目录，常规商业医疗保险和重疾险的保额亦是杯水车薪。考虑到倍林妥莫双抗与化疗相比，尽管在试验中患者总生存期中位数翻倍，但仅是由4个月提升至7.7个月。从成本和收益的角度，预计未来倍林妥莫双抗在华的销量不容乐观。

3. 艾美赛珠单抗

艾美赛珠单抗（Emicizumab）是全球第三个获批上市的双特异性抗体，2017年11月通过FDA优先审评上市，用于治疗含VIII因子抑制物的A型血友病的出血预防治疗。A型血友病常见的治疗手段为凝血因子VIII替代疗法，但是治疗一段时间后，患者血液中可能产生凝血因子VIII抑制物，抑制物的存在会导致患者治疗有效性降低，提升A型血友病患者的死亡风险。艾美赛珠单抗可对产生凝血因子VIII抑制物的血友病患者提供治疗保障。但是，由于含凝血因子VIII抑制物的A型血友病患者数量较少，仅展总血友病患者的5%，该药品上市后销量增长缓慢。

但凭借新适应症的获批和较长的半衰期，艾美赛珠单抗的销售额迅速迎来飞跃。一方面，艾美赛珠单抗第二个适应症——不含VIII因子抑制物的A型血友病预防治疗2018年4月获批上市，极大地扩宽了适应人群。另一方面，相较于重组凝血因子VIII一周两次给药，艾美赛珠单抗实现了Q2W甚至Q4W的给药，大幅提升了患者依从性。2019年艾美赛珠单抗全球销售额达15.2亿美元，同比增长500%。据科睿唯安的预测，艾美赛珠单抗2022年销售额将达到40亿美元。

图3 艾美赛珠单抗2018和2019年销售额

2018年4月，艾美赛珠单抗获NMPA批准上市，用于治疗存在凝血因子VIII抑制物的A型血友病患者。但是艾美赛珠单抗作为一款双抗药物，价格同样十分高昂，首年费用高达48.4万美元，后续费用为44.8万美元/年。从医保的角度，兴业证券认为，艾美赛珠单抗价格过于昂贵，进入目录的可能不大。

（四）国内双抗研发

目前，我国本土制药企业开发的多个双抗在研品种已进入临床试验阶段，包括恒瑞医药SHR-1701、武汉友芝友的M802、岸迈生物EMB01、信达生物的IBI-318等。而在双抗这一赛道的佼佼者，不得不提及康方生物和康宁杰瑞这一对“康”氏兄弟。

1. 康方生物

康方生物由国家特聘专家领军的资深海归博士团队于2012年在国家健康基地之一的广东中山创立，2020年4月24日在香港交易所成功挂牌上市（股票代码9926.HK）。公司目前拥有20个以上用于治疗肿瘤、自身免疫、炎症、代谢疾病等重大疾病的创新药物产品管线，其中12个品种进入临床研究。公司目前拥有两款双抗，分别是AK104和AK112，前者的靶点为PD-1/CTLA-4，后者的靶点为PD-1/VEGF。

（1）AK104

AK104能同时靶向两个经过炎症的免疫检查点分子：程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4），目前已显示出较PD-1和CTLA-4单克隆抗体联合疗法无法提供的良好安全性。该药物作用机理为增强抗肿瘤免疫，通过同时阻断两个不同的T细胞反应抑制信号，进一步提高“松刹车”的效果。公司官网显示，AK104宫颈癌、胃癌、胃腺癌、非小细胞肺癌、肝癌等适应症目前处于临床II期，晚期实体瘤适应症处于临床I期。

PD-1与CTLA-4联用提高生存期，但副作用明显增高。既往研究表明，在疗效层面上，PD1单抗+CTLA4单抗＞PD1单抗＞CTLA4单抗。在百时美施贵宝一项名为CheckMate 067的三期临床研究中，研究将患者分为三组，分别为纳武利尤单抗（PD-1）和伊匹单抗（CTLA-4）联用组、纳武利尤单抗（PD-1）单药组和伊匹单抗（CTLA-4）单药组，结果显示，联用组的中位PFS达11.5个月，相比之下，PD-1组为6.9个月，CTLA-4组为2.9个月。但联用组的副作用较单药组明显偏大，联用组59%的病人报道有3-4级不良反应，而PD-1组不良反应率为22%，CTLA-4组不良反应率为28%。

表3 CheckMate 067试验组剂量数据

AK104在安全性方面较联用方案更具优势。在2019 CSCO会议上，北京大学肿瘤医院季加孚院长汇报称，康方生物的AK104通过工程构造，弱化了双抗的毒性。数据显示，3级及以上AE发生率仅为9.5%，极大解决了双免疫抗体联合带来的毒副叠加忧患。而在剂量上，试验证明当AK104的剂量达10mg/kg时，依然为安全剂量，该剂量已超过PD-1和CTLA-4联用的临床使用剂量。

值得注意的是，全球目前至少有4个PD-1 x CTLA-4双抗处于临床研究中。尽管康方生物的AK104是全球首个进入临床试验的PD-1 x CTLA-4双抗药物，该药于2017年10在澳大利亚进入I期临床，但后来者亦穷追不舍。2018年4月，阿斯利康的MEDI5752在澳大利亚启动首次人体临床试验。2018年6月，康宁杰瑞KN046已于澳大利亚开展I期临床试验，2020年4月，齐鲁制药QL1706获批开展临床试验。可以预见，未来PD-1 x CTLA-4双抗的竞争将同样激烈。

（2）AK112

AK112是康方生物自主研发，全球业内首个进入临床研究的PD-1/VEGF双特异性抗体。AK112可阻断PD-1与PD-L1、PD-L2的结合，同时阻断VEGF与VEGF受体的结合，进而增强肿瘤活性。AK112于2019年10月在澳洲开展一期临床试验，适应症为晚期实体瘤。

AK112目前仍处于临床一期，尚无公开数据，但在2020年美国癌症研究协会（AACR）中，IMpower150研究揭示，阿替利珠单抗（PD-L1）和贝伐珠单抗（VEGF）的联用组在治疗未接受过化疗的IV期非鳞非小细胞肺癌的OS显著提高，与贝伐珠单抗单药相比，联用组OS由14.7个月提升至19.5个月。而在美国国家综合癌症网络（NCCN）指南中，ABCP（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂）的四药联合方案被推荐为非鳞NSCLC的一线治疗方案，未来，尚要待双抗的临床数据出来后，与目前四药联合方案的安全性和有效性对比后确定其未来潜在市场空间。

2. 康宁杰瑞

康宁杰瑞生物制药成立于2015年，是一家专注于研发、生产和商业化创新肿瘤免疫生物大分子靶向药物的全产业链企业。2019年12月12日，康宁杰瑞生物制药在香港联交所主板上市，股票代码：09966。在其研发管线中，KN046为PDL1/CTLA-4的双特异性抗体。

KN046是康宁杰瑞自主研发的全球首创重组人源化PD-L1/ CTLA-4 双特异性抗体。2018年获得临床批件，在澳大利亚、中国同步开展Ⅰ期临床试验，2020年在美国直接进入临床试验Ⅱ期。目前已开展覆盖非小细胞肺癌、三阴乳腺癌、食管鳞癌、胰腺癌(研究者发起)等10多种肿瘤的近20项不同阶段临床试验，试验结果显示出较好的安全性和有效性。

2020年8月16日，KN046联合含铂化疗治疗IV期鳞状非小细胞肺癌正式进入III期临床试验。

（五）双抗药物投资的关注点

在肿瘤治疗愈发火热的今天，双抗药物的研发正逐渐从幕后走向台前。在2019年美国ASCO年会上，与双抗相关的文献和报告数较2018年增长80%，主要以实体瘤治疗为主。但双抗药物的市场化案例较少，给投资带来了一定难度。

海通证券医药首席分析师余文心认为，双抗是一个很好的发展方向，能够弥补单抗的许多缺陷，但现在很多产品还在临床阶段，所以真正反映在二级市场上的股价飙升并不多，但不排除在一级市场存在市值的高估。

1.上市的不确定性

AK104和KN046均处于临床II期，尽管I期临床数据亮眼，但I期临床仅为首次人体试验，目的在于摸索健康人群对药物耐受性、剂量、药代动力学的临床研究。而II期临床须确定目前患者的最大和最小有效剂量范围，以验证药物是否有效，是临床失败率最高的阶段。

生物医药数据库Biomedtracker通过汇总2006-2015年药物临床成功率，发现II期临床试验成功率30.7%，远低于I期的63.2%和三期的58.1%，是风险最高的临床阶段。一大批新药在研发中均倒在II期临床，最著名的便是重庆啤酒乙肝疫苗事件。

图5 2006-2015年药物临床试验成功率

2.价格的不确定性

从目前已上市的两款双抗价格来看，Blincyto价格为17.8万美元，Hemlibra价格为48.8万美元，高昂的价格让许多患者望而却步。尽管Hemlibra在美国市场的增速喜人，但考虑到美国和中国截然不同的医保体制，简单的复制或难产生相同的营销结果。

在美国，99%的高价药患者获得治疗所需费用的方式包括政府赞助的医疗保健计划和商业保险等，其中以商业保险为主。美国商业保险可以覆盖昂贵药物的逻辑在于庞大的商业保险基金池，尽管药物单价极高，但商业保险风险均摊的模式有效降低了支付压力。2018年，美国商业保险将昂贵的CAR-T疗法纳入医保，其中，Yescarta疗法价格为37.3万美元，Kymriah疗法标价为47.5万美元。

但中国的商业保险仍可谓襁褓中的婴儿，在高价药方面，保险公司更多处于观望状态。而医保和部分城市推行的重疾补充险更是难以将高价药纳入目录，叠加今年疫情影响，医保压力进一步提升。这造成一批高价药在华销售额远低于欧美市场。以拜耳罕见病药物倍泰龙为例，该药品是世界上首个被批准用于治疗多发性硬化症的干扰素，2010年在中国上市。由于该药品并未纳入医保，价格高昂，上市后业绩糟糕，2013年在华销售额未超过1000万元。