《自然》旗下子刊Nature Genetics上近日发表了一项关于乳腺癌的新研究。由200多位研究人员组成的一支跨国团队，根据总共26.6万名女性的基因数据，在人类基因组上找到了与乳腺癌患病风险有关的32个新位点。并且，研究结果首次将这些风险因素与乳腺癌的多种具体亚型关联了起来。

这项工作由美国国家癌症研究所、约翰·霍普金斯大学Bloomberg公共卫生学院、哈佛大学陈曾熙公共卫生学院、英国剑桥大学、荷兰癌症研究所等多家研究机构合作展开。领衔的Nilanjan Chatterjee教授表示：“此次分析得出的结果让我们对区分不同乳腺癌亚型的生物学有了更深的理解，还提高了我们预测乳腺癌风险的能力，甚至是预测某些特定亚型的风险。”

乳腺癌是全世界女性中最常见的癌症之一。根据美国癌症协会的统计，美国一年有超过25万名女性被诊断为乳腺癌患者，4万多名患者因乳腺癌去世。在中国，乳腺癌也是女性新发病例最多的癌种。

乳腺癌可以分为很多亚型，而不同亚型给患者生命和健康造成的长期风险往往有巨大的差异。比如三阴性乳腺癌（即缺乏三种细胞靶点雌激素受体、孕激素受体和HER2蛋白）就是一种侵袭力强、预后较差的亚型。

全面评估不同亚型的风险基因，可以帮助女性提前了解自己患乳腺癌的可能性，并且有助于提供更精准的个体化预防和治疗决策，让风险评分较高的女性有机会通过更频繁地癌症筛查达到早发现、早诊断，而风险较低的则可以避免过度治疗或有害治疗。

研究作者在论文中指出，过去许多针对乳腺癌风险的基因研究，已经在人类基因组中鉴定出了170多个基因变异，其中大部分会增加乳腺癌风险，也有少部分与减小风险有关。不过，先前的基因研究只分析了乳腺癌的总体风险，或是只对亚型做了相对简单的区分（比如雌激素受体阳性与阴性之分）。

在这项新的分析中，研究团队回顾分析了剑桥大学乳腺癌协会联盟（Breast Cancer Association Consortium）在过去15年收集的100多项乳腺癌研究数据，也是乳腺癌遗传研究中迄今最大的数据集之一。包含的乳腺癌病例超过13万，对照超过11万例，此外，还加入了近2万名BRCA1突变（乳腺癌高风险基因）携带者。

研究团队根据多种肿瘤特征对不同亚型做出定义，比如癌细胞表面存在的不同受体，衡量转移潜力的肿瘤分期，以及这些因素的常见组合。同时，应用了全基因组关联分析（GWAS）等新的分析工具，将DNA变异与各种特定的亚型相关联。

总体来说，这项分析新鉴定出了32个与乳腺癌风险相关的基因变异位点，其中15个与至少一种肿瘤特征相关。这15个位点中，7个与雌激素受体状态有关，7个与肿瘤分级有关，4个与HER2受体状态有关，2个与孕激素受体状态有关。

▲全基因组范围内与乳腺癌风险独立相关的变异位点，箭头所示为新鉴定出的32个位点（图片来源：参考资料[1]）

有了这些发现，理论上肿瘤学家可以根据不同人基因组里的变异体组合，计算出一个更准确的、甚至是精确到某个亚型的乳腺癌风险评分。

此外，这些与乳腺癌风险有关的各种DNA变异有些位于已知的基因，有些位于未知功能的DNA片段中。研究人员指出，进一步探索它们在细胞中的生物学功能，比如对基因活性和信号通路起什么作用，还可能为理解乳腺癌的生物学带来新的洞见。

鉴于这项研究分析的数据大部分来自欧洲裔女性，研究人员希望未来的分析还能涵盖更大范围、更多种族的女性。随着基因检测的普及，这些新发现将惠及更多乳腺癌患者。

参考资料:

[1] Genome-wide association study identifies 32 novel breast cancer susceptibility loci from overall and subtype-specific analyses, Nature Genetics (2020). DOI: 10.1038/s41588-020-0609-2 ,

[2] Genome study links DNA changes to the risks of specific breast cancer subtypes. Retrieved 2020-05-19, from https://www.jhsph.edu/news/news-releases/2020/genome-study-links-dna-changes-to-the-risks-of-specific-breast-cancer-subtypes.html