▎追溯
2024年10月30日，安进在第三季度的财报中，披露决定终止其针对IL2融合蛋白Efavaleukin alfa (AMG 592) 关于治疗溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）的2b临床研究。该临床研究因达到预先设定的无效性阈值，与安全性问题无关，进而决定终止该研究。
这是继安进去年4月宣布因无效终止AMG592系统性红斑狼疮（SLE）临床研究之后，再一次决定终止AMG592的UC临床研究。
可见安进对该管线在SLE，UC适应症已失去信心。
随着信达PD1/IL2（IBI363）在肿瘤中的临床数据披露，IL2偏向α的自免假说，似乎在被逐渐颠覆。IBI363中的IL2即是偏向α，对肿瘤治疗也表现出积极的效果。
AMG592是将IL-2突变体与Fc端进行融合，IL-2突变体对IL-2Rα的选择性，通过Fc延长分子半衰期。AMG592的主要作用是促进调节性T细胞（Treg）的增生，来达到免疫平衡。
在临床研究中确实表现出能够激活Treg，但对疗效并无作用。
这在一定程度上，也可以让我们思考，肿瘤微环境中的Treg真有那么重要的抑制免疫效果吗？这么多年来，可谓前赴后继的研究，CTLA4，OX40，ICOS，TIGIT，CCR8等等，无数个Treg靶向理论，似乎到目前来看，都很难真正的发挥疗效，也许能够起到作用，但这种作用可能还不至于成为决定性关键因素。
SLE发病机制目前并未十分清晰，大致可以解释为一种由遗传和环境因素引起的T细胞、B细胞和树突状细胞功能障碍并产生抗自身核酸物质以及自身抗原的抗体的自身免疫性炎症性疾病。
正常情况下，免疫系统对自身抗原呈免疫耐受状态。但在SLE患者体内，对于自身抗原，以及核酸物质形成的免疫复合物，以及对于细胞凋亡产物，清除发生异常，免疫复合物中的核酸物质在内体转运过程中与Toll样受体（TLR）等核酸感受器结合，激活浆细胞样树突状细胞，后者分泌Ⅰ型干扰素。Ⅰ型干扰素进一步激活髓系树突状细胞，提呈抗原激活T细胞。在T细胞辅助下，B细胞分化为浆细胞，产生自身抗体。自身抗体与自身抗原结合，形成免疫复合物并沉积在组织中，激活补体，促进趋化因子和细胞因子表达，募集更多炎症细胞浸润，并激活中性粒细胞、淋巴细胞和单核巨噬细胞，引起组织炎症反应，最终导致器官受损，而这种损伤往往是不可逆的。
pDC产生的Ⅰ型干扰素，与其受体（IFNAR1）结合，激活髓系树突状细胞，引起后续免疫反应，其中涉及到的靶点就是IFNAR1，目前相关的抗体Anifrolumab (Saphnelo)，已经于2021年8月获批上市，由阿斯利康开发。
而后续DC细胞呈递抗原，激活T细胞，继而在T细胞的辅助下，B细胞成熟和活化。B细胞活化需要T细胞的辅助，并且T细胞为B细胞提供二级信号，促使其表达抗体，其中涉及的重要的一个靶点就是CD40，但目前CD40/CD40L这条轴并没有成药。在此阶段，涉及的另一个靶点就是BLyS(Blymphocytestimulator,B淋巴细胞刺激因子）/BAFF(B-cellactivatingfactor, B细胞活化因子），BLyS能够促进B细胞的成熟和分化，其相关的单抗贝利尤单抗(Belimumab)已经上市。同时还有APRIL这一靶点，也能够促进浆细胞的存活。RC18（泰它西普）与阿塞西普（Atacicept）都具备抑制BLyS 和 APRIL的能力。
再涉及下游的一些手段，对于已经存在的浆细胞进行直接的杀伤，如靶点CD38，CD20，BCMA等，再一种就是通过竞争Fcrn的结合，降低自身抗体的半衰期以及含量，从而达到治疗SLE的目的。
最终就只有一个目的，抑制浆细胞的成熟，以及降低人体内结合自身抗原以及核酸物质的抗体含量，或者说免疫复合物的含量，减少炎症性反应，避免对自身组织器官的损伤。
无论是BLyS抗体，还是IFNAR1抗体，其临床效果差强人意。而目前逐渐显露出来的是以CAR-T和CD3双抗为主的深层次杀伤B细胞，起到了不错的效果。
2024年4月26日，Georg Schett 教授在 Nature Medicine 期刊发表了题为：Bispecific T cell engager therapy for refractory rheumatoid arthritis 的研究论文。
目前安进正在开展Blinatumomab 和Inebilizumab 自免适应症二期临床，主要聚焦患有肾炎的系统性红斑狼疮 (SLE)人群。
在写了《SLE是否需要深层次杀伤B细胞：BMS等公布CAR-T治疗系统性红斑狼疮临床数据》之后，好多患者来加。写了那么多文章，就这个适应症加的人最多，但需要提的是我不是医生，不能提供任何临床指导，如有需要还请咨询专业的医生。从另一面来看，这个群体有生存自驱性，年纪也轻。只要药好，价格承受能力相对也较高。我一直不太好看阿尔兹海默症的全球性市场，因为需要治疗的人，本身没有自主性，与SLE患者群体相反。
BCMA作为浆细胞的重要靶点，CD3/BCMA双抗自然也可以作为自免疾病药物进行开发。强生旗下Teclistamab相继在发布两项自免研究。
在第一篇文章中，四名自身免疫疾病患者中，所有患者均停用免疫抑制剂，皮质类固醇要么停用或者减量。Teclistamab导致T细胞激活，伴随急性期反应，C反应蛋白和炎症细胞因子短暂升高，峰值出现在第2至5天。T细胞激活导致短暂的T细胞消耗，但迅速恢复。循环B细胞被耗竭，游离轻链（半衰期<6小时）减少，IgG、IgA和IgM水平下降。PM-Scl-75、PM-Scl-100、类风湿因子和抗突变瓜氨酸化波形蛋白自身抗体发生了血清转换，而抗核抗体、MDA5、SS-A/Ro、SS-B/La和PL-7水平降低。在治疗12周后，患者1的B细胞水平恢复，高维流式细胞术显示，类别转换记忆B细胞和浆母细胞减少，非类别转换、IgD阳性的天然B细胞增加。
安全性方面，Teclistamab治疗具有良好的安全性，无神经毒性或骨髓毒性，仅有低级别的细胞因子释放综合征。
临床采用剂量递增方案：第1天0.06 mg/kg，第3天0.3 mg/kg，第5天1.5 mg/kg，12周后给予1.5 mg/kg的维持剂量。Teclistamab采用皮下注射。
在第二篇文章中，报道了一位23岁女性SLE患者，具有6年病史。在接受teclistamab治疗前有活动性狼疮性肾炎，并伴有自身免疫溶血性贫血、水疱性皮肤病变和多关节炎（polyarthritis）症状。先前使用羟氯喹、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、达普松、麦考酚酯、沃克托珠单抗、贝利木单抗和阿尼鲁单抗治疗皆未能获得显著缓解。该患者在接受teclistamab皮下注射治疗之前已停止使用免疫抑制剂霉酚酸酯（MMF），并在试验第6周时停用口服泼尼松龙。
治疗后分析，尿蛋白/肌酐比值从2352降至小于500，血红蛋白水平上升，抗球蛋白试验在第4周正常化，口腔和皮肤症状以及肌肉骨骼表现完全缓解。
抗双链DNA抗体水平迅速下降，在第5周降至正常值范围，并持续维至第16周。补体水平和I型干扰素活性正常化。治疗导致外周血B细胞迅速耗竭，骨髓浆细胞和B细胞大量清除。
从以上数据来看，CD3/BCMA双抗在自免上效果还是非常不错的。相对来说，CAR-T疗效相对更优，但teclistamab等双抗也逼近BMS的idecabtagene vicleucel。不同的设计确实可能导致CAR-T效果的差异。
就以目前的数据，我们很难断言这些疗法就是最优的疗法，CD3双抗便利，价格相对便宜，安全性相对更佳，而CAR-T以目前的数据来看杀伤或者疗效相对更优，能够实现大多数患者的停药，且CAR-T存在时间长，当然长时间存在对于非肿瘤患者，无法确定是否是一件好事，但同时也有复发的风险，这使得价格昂贵的CAR-T变得更加尴尬。但无可非议的是患者都在诸多CAR-T或者CD3双抗中获益。也许简单粗暴的机制或许才是药到病除的根本。
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