来自：药审中心
7月20日，药审中心发布了《中药均化研究技术指导原则（征求意见稿）》。
药材是中药制剂生产的起始原料。药材天然产物的自然属性决定了其具有质量波动较大的特点。传统中药制剂大多采用饮片直接投料的方式生产，饮片的质量波动被直接带入制剂中，成为不同批次中药制剂质量差异较大的重要原因，一定程度上影响了中药临床疗效的稳定发挥。
如何以质量波动较大的天然产物为原料制成质量相对一致的产品？
这是许多行业面对的共性问题。酿酒、水泥、钢铁、烟草等行业在生产中采用了对原料进行质量均一化的措施，德国、日本在的植物药和汉方药生产中也采用了原料混批的方法，这些都为中药生产提供了有益的参考。
近些年来，我国学者在采用混批方法提高中药制剂质量一致性方面进行了积极探索，取得了不少进展。
本指导原则中的“均化”指：为减少中药制剂批间质量差异并达到预期质量目标，对不同批次的合格处方药味等按适当比例投料的措施。
均化投料，适用于以下三类：
A类：中药复方制剂质量标准【处方】项下的饮片。
B类：中药复方制剂质量标准【处方】项下的浸膏、流浸膏、挥发油等提取物，还包括中药复方制剂质量标准【制法】项下，由一个处方药味单独提取所得的提取物或中间体等。
C类：中药复方制剂质量标准【制法】项下，由多个处方药味合并提取得到的提取物或中间体等。此类均化应同时满足以下条件：
（1）对提取物中的多个处方药味分别均化后的再次均化；
（2）所含化学成分的基础研究较充分，已建立起较全面反映均化前后样品质量的指标和方法；
（3）已建立较完善的风险管理体系，能够识别、分析、评价和控制潜在的风险；
（4）制剂质量标准中的指纹图谱能反映药品的整体质量状况。
以下是原文：
为加快建立和完善符合中药特点的技术评价体系，提高中药制剂质量，推动中药产业高质量发展，我中心组织起草了《中药均化研究技术指导原则（征求意见稿）》。
该指导原则的征求意见稿及起草说明（详见附件1、2）现在中心网站予以公示，以广泛听取各界意见和建议，欢迎各界提出宝贵意见和建议，并请及时反馈给我们。
征求意见截止时间：2020年8月20日。
您的反馈意见请发到以下邮箱：zyyxzdyz@CDE.org.cn（“中药药学指导原则”拼音首字母）
中药均化研究技术指导原则（征求意见稿）
国家药品监督管理局
2020年7月
目录
一、概述 1
二、基本原则 1
三、主要内容 2
（一）均化对象类型 2
（二）均化前的准备 3
（三）均化指标选择 4
（四）均化质量要求 4
（五）均化计算方法 5
（六）其他 6
一、概述
中药制剂的处方药味源自具有天然产物属性的中药材。在中药制剂的生产过程中，中药材的质量差异会传递至处方药味、中间体及成品，直接影响中药制剂批间质量的稳定。为减少此类原因导致的质量差异，提高中药制剂批间质量一致性，推动中药产业高质量发展，制定本指导原则。
本指导原则中的“均化”指：为减少中药制剂批间质量差异并达到预期质量目标，对不同批次的合格处方药味等按适当比例投料的措施。
本指导原则旨在为中药制剂的均化研究提供指导。均化可不限于采用本指导原则所表述的方法，也不是中药制剂生产必须采用的措施。
二、基本原则
均化研究一般应符合以下基本原则：
（一）以保持制剂批间质量稳定为目标
中药制剂批间质量稳定是保证其临床用药安全有效的基础，也是均化研究的目标。均化研究应尽可能选择反映药品安全性、有效性及整体质量状况的评价指标。根据中药制剂的质量目标、安全性及有效性研究数据、药品研发及生产获得的相关知识，结合具体产品的特点和工艺研究数据，确定合理的均化要求，保持中药制剂批间质量相对稳定。
（二）符合药品生产质量管理规范要求
均化过程应符合药品生产质量管理规范的要求。应将均化纳入质量管理体系。均化方法应经充分研究及验证。应建立均化操作规程，有效防止均化过程中可能的污染、交叉污染、混淆和差错。均化应保持物料平衡。均化操作应有完整记录，内容真实、准确、可靠。根据记录可追溯药材、饮片、中间体及相关制剂的来源、去向及质量信息。应加强质量风险管理，主动识别、科学评估和有效控制潜在的质量风险。
（三）根据品种特点开展针对性研究
应根据中药制剂品种的特点开展均化研究。以饮片为均化对象时，饮片的定性鉴别相对容易，但批内质量均一性较差，需重点关注取样的代表性；以流浸膏为均化对象时，其批内质量均一性较好，但鉴别难度较大，需对可能的混淆、贮存期间质量改变等加强研究和风险管理；以有效部位提取物为均化对象时，需重点控制有效部位组成及含量的稳定；当处方药味为有效成分时，可不必均化。对于处方含有源自毒性药材的处方药味，应特别关注安全性方面的要求。
三、主要内容
（一）均化对象类型
从中药制剂处方药味及生产工艺的特点考虑，均化对象可有多种情形。本指导原则将其分为三类：
A类：中药复方制剂质量标准【处方】项下的饮片。
B类：中药复方制剂质量标准【处方】项下的浸膏、流浸膏、挥发油等提取物，还包括中药复方制剂质量标准【制法】项下，由一个处方药味单独提取所得的提取物或中间体等。
C类：中药复方制剂质量标准【制法】项下，由多个处方药味合并提取得到的提取物或中间体等。此类均化应同时满足以下条件：（1）对提取物中的多个处方药味分别均化后的再次均化；（2）所含化学成分的基础研究较充分，已建立起较全面反映均化前后样品质量的指标和方法；（3）已建立较完善的风险管理体系，能够识别、分析、评价和控制潜在的风险；（4）制剂质量标准中的指纹图谱能反映药品的整体质量状况。
（二）均化前的准备
1. 原料质量合格。均化用处方药味应符合国家或省级药品标准的要求。如均化对象无国家或省级药品标准的，应研究建立其内控标准。均化对象涉及的药材、均化用饮片还应符合相关指导原则的要求。
2. 药材相关研究。应加强均化对象与药材之间的质量相关性研究。鼓励建立药材基地，建立药材质量追溯体系，保证药材质量及来源的相对稳定。也可通过电子交易平台获取满足特定均化要求的合格药材相关信息。
3. 饮片批内质量。建议关注均化用饮片批内质量的均一性。建议以相同生长年限、相同采收期、相同规格等质量差异相对较小的药材为同一批次饮片的原料。对合格饮片进行大规模混合有利于提高饮片批内质量的均一性。
4. 取样的代表性。应采用合理的取样方法，使检验数据较好反映均化对象的实际质量状况。如饮片批内质量差异较大，按药典“药材及饮片取样法”难以保证取样代表性的，应研究采用合适的取样方法，如分层取样、加大取样比例、增加取样量、取样后粉碎混匀等。
5. 数据的时效性。应关注均化对象质量检验数据的时效性，结合稳定性考察结果，确定相关检验数据合理使用的期限，必要时在均化前重新检验。
（三）均化指标选择
应根据均化对象的特点开展充分研究，选择满足制剂质量目标及风险管理要求的均化指标。均化指标主要是中药制剂关键质量属性中与药用物质相关的定量指标，如有效成分、指标成分、大类成分的含量；浸出物量；指纹图谱；制剂成型对物料理化性质的要求；生物活性等。鼓励采用同时测定多个成分的方法。鼓励采用反映药品质量的新技术、新方法。
（四）均化质量要求
应以均化后所得每个批次中药制剂药用物质相对稳定，并符合制剂质量要求为目标，合理确定均化要求（即均化指标的限度范围或多个指标构成的设计空间）。随着研发、生产和使用数据的积累，该设计空间可不断优化。
确定均化要求的一般考虑：
1. 药品安全性、有效性研究所用试验样品的检验数据。药品临床试验用多批次样品（包括Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验、生物等效性试验及真实世界研究等所用样品）的检验数据，对于确定限度范围具有重要价值。
2. 在临床研究数据不足的情况下，非临床药效学、毒理学和药代动力学研究数据等也具有一定参考价值。
3. 处方药味、中间体、制剂之间的化学成分转移规律，以及相应制剂的质量目标。
4. 药品研发、技术转移、商业规模生产等环节获得的相关知识，包括对多批工艺研究和生产数据的统计分析结果。
5. 根据具体品种的特点确定均化要求。均化要求应符合保证产品安全的需要。
（五）均化计算方法
均化计算是根据不同批次均化对象的质量检验数据，计算出达到均化要求所需的均化对象的批次及比例。原则上，能够满足均化要求的计算方法都可以使用。建议关注相关数据是否具加和性，如在指纹图谱数据计算时，不宜直接对相似度进行计算，可改用相对峰面积等指标。当处方药味为饮片并以浸膏量为均化指标进行计算时，应保证浸膏所相当的饮片量符合处方要求，保证单位制剂所含饮片量符合要求。
在满足均化要求的前提下，均化计算选择均化对象的批次时应遵循物料先进先出、取用批次最少化等原则。
（六）其他
1. 可根据需要对一个或多个批间质量差异较大的处方药味等进行均化处理，也可根据品种情况对全部药味进行均化处理。不同基原的同品种之间一般不进行均化。
2. 用指纹图谱对均化前后样品质量进行评价的，除相似度外，建议根据品种情况同时增加主要色谱峰峰面积的波动范围、共有峰个数、非共有峰个数及峰面积和、指纹图谱峰形特征（如主要色谱峰的峰面积大小排序或主要色谱峰的峰面积比例）等指标。
《中药均化研究技术指导原则（征求意见稿）》起草说明
一、背景和目的
药材是中药制剂生产的起始原料。药材天然产物的自然属性决定了其具有质量波动较大的特点。传统中药制剂大多采用饮片直接投料的方式生产，饮片的质量波动被直接带入制剂中，成为不同批次中药制剂质量差异较大的重要原因，一定程度上影响了中药临床疗效的稳定发挥。
如何以质量波动较大的天然产物为原料制成质量相对一致的产品？这是许多行业面对的共性问题。酿酒、水泥、钢铁、烟草等行业在生产中采用了对原料进行质量均一化的措施，德国、日本在的植物药和汉方药生产中也采用了原料混批的方法，这些都为中药生产提供了有益的参考。近些年来，我国学者在采用混批方法提高中药制剂质量一致性方面进行了积极探索，取得了不少进展。
为贯彻实施《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》，提高中药制剂质量的均一性，以质量稳定的产品保证其安全性及有效性，推动中药产业高质量发展，完善符合中药特点的技术审评体系，国家药监局药品审评中心组织起草了《中药新药均化研究技术指导原则（征求意见稿）》。
二、起草过程
2018年6月，药审中心启动了《中药新药均化研究技术指导原则》制定工作，成立了由药审中心技术审评人员组成的工作小组和外请专家组成的专家起草小组，召开了启动会，会上讨论了本指导原则的基本框架和基本要求。
2018年12月，针对指导原则初稿召开了专家讨论会，对初稿进行了修订，并提交药审中心中药民族药药学部研提了相关意见和建议，反馈给起草小组专家再次修订后，形成了指导原则修订稿（第二稿）。
2020年6月，召开指导原则第三次专家视频会议，就指导原则修订稿（第二稿）提出意见并修订，提交药审中心中药民族药药学部进一步讨论修订，形成了指导原则征求意见稿（第三稿）。
三、主要内容
1. 本指导原则借鉴其他行业的经验，对源自天然产物的原料根据其质量差异“取长补短”，采用多批次原料按适当比例混批投料的方式，实现投料用原料质量的均一化。从而减少因原料的质量差异而导致的成品质量波动。期望本指导原则对提高中药制剂质量的一致性起到积极的推动作用。
2. 均化研究始终以满足相应制剂的质量目标为导向。均化不是目的，而是手段。在均化指标选择、均化要求确定方面均突出与制剂质量标准的关联。同时，均化不是中药制剂生产必须采用的措施，只是为更好满足制剂质量要求，保证不同批次产品质量的相对稳定提供的一种选择。
3. 均化应以较完备的质量管理体系及风险管理为前提。均化过程中应采取有效措施防止均化过程中可能的污染、交叉污染、混淆和差错，建立良好的质量追溯体系，加强质量风险管理。
4. 应根据中药的特点开展均化研究。关注检验取样的代表性；中药所含成分复杂，需建立反映药品质量状况的均化指标；不同均化对象各有其特点，需根据实际情况分别制定相应的均化要求。
5. 均化为中药制剂生产提供了新的思路，但同时需强调：均化投料不改变日服饮片量一致的基本原则，这点与传统投料方式相同。如以饮片为均化对象时，应采用合格饮片为原料，保证单位制剂所含饮片量与传统投料方式一致。
四、需要说明的问题
（一）关于指导原则的名称
本指导原则原为“中药新药均化研究技术指导原则”，考虑到中药新药的研发规律、中药制剂质量控制特点，讨论认为更适用于已上市中药制剂质量提高工作，故名称修改为“中药均化研究技术指导原则”。
（二）关于均化的含义
在前期研究文献中，大多将中药饮片等原料的质量均一化称为“混批”。但是，“混批”概念的内涵及外延缺少准确解释，容易引起误解。为与不同批次药品之间的混淆相区别，本指导原则以“均化”为名，取质量均一化之意。在符合GMP原则的前提下，可以对处方药味等进行合理均化。
（三）关于均化对象
根据中药制剂投料情况，将均化对象分成3类。其中A类为中药制剂【处方】项下的饮片。这是中药复方制剂最常见的情形。B类一般为单一处方药味制成的提取物或中间体。C类主要指以多个处方药味为原料经合并提取得到的提取物或中间体。
（四）均化要求
指导原则起草过程中，曾经拟提出均化要求的参考值。后来考虑到在缺少实际研究数据的情况下，提出均化要求具体参考值的依据不充分，建议进一步积累研究数据后再细化。
（五）检测数据的时效性
检测数据的时效性是指相关检测数据可以反映药材质量状况的时间窗口，超过该时间段，已有检测数据就会因均化对象在贮存期间的质量改变而不能准确反映其真实质量，需要重新检测，否则，根据已有的检测数据进行均化会影响均化效果。
（六）关于均化计算方法
均化用计算方法有多种，可以参考相关文献，并结合具体品种的情况选用。符合特定产品均化需要的方法均可使用，故本指导原则未推荐具体计算方法。
（七）其他
随着电子商务及区块链等新技术的发展，药材的电子交易平台成为获取满足特定均化要求的合格药材的信息来源，有可能为减少企业的库存提供方便。但同时需加强质量检验，建立药材质量追溯体系，并加强风险管理。
由于没有国内外相关指导原则或技术要求参考，且国内中药生产企业相关实践经验不足，本指导原则可能存在不成熟或不符合实际情况的内容，需要在指导原则的试行过程中不断修订完善。
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