【JMC】一种新型选择性降解MLK3降解剂
在过去的几十年里,研究人员们已经设计了几种小分子抑制剂来靶向 MLK3 和其他 MLK 家族成员,如 CEP1347 等,已被作为新的研究抗癌药物,但这些化合物的使用受到其低特异性的限制。 针对此类抑制剂的使用缺陷,研究者们以 CEP1347 为药效团,设计并合成了 8 种由 CEP1347 和 E3 泛素连接酶 VHL 配体组成的 PROTACs ,并偶联了不同的连接体( CEP1347-VHL-01−CEP1347-VHL-08 )。 为了确定实现有效降解 MLK3 的最佳连接体长度,研究者们利用 免疫印迹检测多西环素( DOX )诱导的 MLK3 过表达(分别为 A375_MLK3 和 HCC1806_MLK3 )的 A375 和 HCC1806 细胞株,评估合成的 PROTACs 化合物对 MLK3 的降解效率,其中发现化合物 CEP1347-VHL-02 可以实现对 MLK3 的有效降解。
精准药物
JACS|耶鲁大学Crews教授报道肿瘤组织特异性靶向降解剂在PROTACs耐药性问题中的应用
蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs) 是一种异双功能分子,通过诱导泛素-蛋白酶体系统(UPS)对靶标蛋白质进行泛素化和降解。 这是一种事件驱动的作用机制,相比于小分子抑制剂有诸多优势,比如:催化性质的低浓度低剂量需求、减少给药量和给药频率、减少毒副作用、更加长效持久、有效降低药物耐药、靶点适用自由度高等,具有非常高价值的治疗应用前景。 然而,由于可利用的E3配体的开发和应用有限,高频过度的使用仅有的如VHL(60.1%)、CRBN(30.1%)配体( 数据来自iScience ),导致PROTACs耐药性问题成为困扰当前PROTACs治疗的一大难题。
医药速览
PROTAC药物开发新方向!创新蛋白降解分子设计发表
日前,英国邓迪大学(University of Dundee)科学家领衔的研究团队在预印本网站ChemRxiv上发表了他们的最新研究,描述了一种三价蛋白降解嵌合体(PROTAC)分子。 PROTAC分子是新兴的治疗模式,它的一端可以与蛋白靶点结合,而另一端与E3泛素连接酶结合。 已有的大部分PROTAC分子将靶点蛋白与E3泛素连接酶CRBN或VHL连接。
药明康德