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  • 【Cell 】 通过保守的隐蔽口袋靶向K-Ras以外的多种GTP酶

    【Cell 】 通过保守的隐蔽口袋靶向K-Ras以外的多种GTP酶
    大家好，本周介绍一篇发表在Cell上的文章“Targeting Ras-, Rho-, and Rab-family GTPases via a conserved cryptic pocket”，通讯作者是来自加州大学旧金山分校的Kevan M. Shokat教授，其主要研究方向是利用化学遗传学等工具开发细胞代谢关键蛋白（尤其是激酶和GTP酶家族）的靶向小分子。 但在本文中，作者通过序列和结构比对系统地分析了GTP 酶家族的Ras、Rho和 Rab家族成员，发现大量GTP酶中均存在可靶向的Switch II口袋，尽管其他成员与K-Ras的序列同源性有限，但Switch II口袋的关键元件在 GTP 酶的 Ras、Rho 和 Rab 家族中是保守的，使研究者有望靶向这些GTP酶。 在实验中，作者选取了十种在过去研究中已经被优化以靶向治疗K-Ras（G12C）驱动肿瘤的Switch II口袋抑制剂，并将K-Ras中的G12C突变引入到与其具有结构相似性的同源甘氨酸上，以测试抑制剂的靶向效果。
    精准药物
    RAS Rho GTP
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    3周前
  • 【Cancer Discovery】下一代BRAF抑制剂PF-07799933最新数据披露

    【Cancer Discovery】下一代BRAF抑制剂PF-07799933最新数据披露
    致癌的BRAF突变根据其作为单体或同源/异源二聚体的活性分为I类 （单体） 、II类 （Ras独立的、组成型激活的二聚体） 和III类 （Ras依赖性的、低活性二聚体） 。 尽管可以获得短时间内的有效通路抑制，但长期益处受到几种潜在机制的限制：（1）ERK信号传导的适应性诱导；（2）临床耐药性最常见是由诱导BRAF二聚化的新基因改变引起的；（3）大脑渗透性差，导致颅内疾病进展。 由此，下一代BRAF抑制剂的开发已迫在眉睫。
    精准药物
    RAS BRAF ERK
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    3周前
  • Cell | TGF-β和RAS通过调控增强子“联手打造”转移性肿瘤微环境

    Cell | TGF-β和RAS通过调控增强子“联手打造”转移性肿瘤微环境
    上皮-间质转化 （Epithelial-to-mesenchymal transitions， EMTs ） 是一种表型塑造过程，在发育、伤口愈合和癌变过程中起到重要作用。 转化生长因子 （TGF-β） 是发育性和成纤维性EMT的重要诱导因子，TGF-β信号和EMT异常与发育异常、纤维化以及肿瘤转移息息相关 【2】 。 既往研究发现，TGF-β通过激活下游SAMD TFs与MARK激活的RREB1 （RAS response element-binding protein 1） 相互作用诱导EMT-TFs和纤维化因子 （fibrogenic factors） 的表达，促进EMT的发生 【3】 。
    BioArt
    TGF-β 伤口愈合 RAS
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    1个月前
  • Cell | Ras、Rho 和 Rab 家族 GTP 酶的靶向药物开发

    Cell | Ras、Rho 和 Rab 家族 GTP 酶的靶向药物开发
    GTP酶及其调节因子作为分子开关，在许多细胞生命活动以及疾病特别癌症和发育疾病中，发挥着关键作用 【1】 。 这些蛋白大多数属于小GTP酶的Ras超家族，包括Ras、Rho、Rab、Arf和Ran家族。 然而，由于GTP酶中核苷酸的结合亲和力较高，并且缺乏变构位点，曾被认为是“不可成药”的靶点。
    BioArt
    RAS 癌症 Rho
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    1个月前
  • 【Cell】通过Switch II 口袋靶向小G 蛋白酶家族 Ras、Rho 和 Rab

    【Cell】通过Switch II 口袋靶向小G 蛋白酶家族 Ras、Rho 和 Rab
    除K-Ras 以外的许多小 GTP 酶均存在已成药 Switch II 口袋，但具体的药物开发却研究有限。 哈佛医学院研究人员通过 X 射线或 HDX-MS 对配体结合的 H-Ras、RalA 和 Rab1A 进行表征。 在体外和细胞中证实了Switch II 口袋抑制剂对多种 GTP 酶功能的抑制。
    精准药物
    RAS Rho
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    1个月前
  • ICE靶标蛋白| RAS系列蛋白产品

    ICE靶标蛋白| RAS系列蛋白产品
    RAS蛋白是一种由RAS基因编码的低分子量 GDP/GTP 结合蛋白 ，在细胞生长和分化的信号转导中起关键作用。 在正常的信号转导过程中，RAS以GTP结合形式执行其功能。 它必须通过酶进行修饰，增强其疏水性，与细胞内膜结合。
    爱思益普
    RAS 蛋白
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    2个月前
  • RAS抑制剂10年发展的经验与教训

    RAS抑制剂10年发展的经验与教训
    近日，美国加州大学在 Nature Chemical Biology 上刊文回顾了RAS抑制剂的十年发展。 全文回顾了RAS抑制剂早期的努力和主要障碍、从 “不可药物” 到作为药物靶标的突破口、以及后续的努力。 早期的努力和最初的主要阻碍。
    精准药物
    加州大学 RAS RAS抑制剂
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    3个月前