阿斯利康奥希替尼新适应症申请即将获批

2017年3月22日，国家药品监督管理局（简称"NMPA"）批准阿斯利康的甲磺酸奥希替尼片（Osimertinib, AZD9291）用于既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。

2018年10月29日，阿斯利康提交奥希替尼国内第二个新适应症"一线治疗EGFR突变NSCLC"的上市申请，并于2018年12月24日获得优先审评公示。药智网数据库显示，其已经进入"在审批"状态，即将获批上市。

药品简介

奥希替尼是一种可口服、不可逆的针对EGFR敏感突变型或T790M耐药突变型的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，与EGFR某些突变体(T790M、L858R和外显子19缺失)不可逆性结合的浓度较野生型低约9倍。体外试验显示，在临床浓度下，奥希替尼还可抑制HER2、HER3、HER4、ACK1和BLK的活性。

支持NMPA在2017年3月批准二线适应症的主要有效性数据来自亚太开展的AURA17研究（n=171，包括中国患者148例）。国外开展AURA扩展期研究AURAext（D5160C00001的Ⅱ期部分，n=201）、AURA2（D5160C00002,n=210）提供了支持证据。

全球AURAex和AURA2是在患有EGFR T790M突变阳性的肺癌且既往全身治疗（包括一种EGFR-TKI）出现进展的患者中进行了两项单臂、开放式Ⅱ期临床研究。所有患者都要求为经中心实验室EGFR突变检测为EGFR T790M突变阳性的NSCLC。主要疗效终点均为基于盲态独立中心审核（BICR）根据RECIST v1.1评价的客观缓解率（ORR）。次要疗效终点包括：缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS）。亚太AURA17研究与AUR2研究设计完全一致。该研究中大部分患者[86.5%，148例患者]来自中国。

在有效性上，在3 项单臂Ⅱ期研究中，BICR 确认的 ORR 都很高。全球Ⅱ期研究合并人群中，根据 398 例可评价EGFR T790M突变阳性患者中有263例缓解，ORR为66.1%（95%置信区间[CI]：61.2，70.7）。在AURA17 研究中，根据166例可评价患者中有100例缓解，ORR 为 60.2%（95% CI：52.4%，67.7%）。该客观缓解水平明显优于化疗，当前常用二线和三线化疗的ORR分布为20-30%和<10%。并且BICR 评估的疾病控制率也较高，全球性Ⅱ期研究合并人群（91.0%[95% CI：87.7%，93.6%]）和 AURA17（88.0% [95% CI：82.0%，92.5%]）相当。另外，在全球汇总的II期研究数据显示，在脑转移患者也观察到超过50%的客观缓解率，疾病控制率92%，提示对脑转移患者疗效可观。

2019年4月，中国临床肿瘤学会（简称"CSCO"）新版肺癌指南更新，奥希替尼分别获得EGFR阳性NSCLC二线治疗I级推荐、EGFR阳性NSCLC一线治疗II级推荐。

在国外，2015年11月13日奥希替尼在美国获得全球首次批准，适应症为"治疗EGFR T790M突变阳性（经FDA批准的检测方法测定）并且在接受EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展的转移性NSCLC患者"。基于III期FLAURA研究，2018年4月美国FDA再次批准奥希替尼用于一线治疗EGFR突变的转移性NSCLC患者。

FLAURA 研究

FLAURA 研究是一项随机、双盲、国际多中心的 III 期临床研究，556名来自亚洲、欧洲和北美洲的EGFR阳性的局部晚期或转移性NSCLC初治患者以1:1的比例随机分配至接受奥希替尼（n = 279）或标准治疗（厄洛替尼或吉非替尼；n = 277）。研究允许稳定中枢神经系统(CNS)转移患者入组，所有患者都存在外显子19缺失或L858R突变。每日口服80mg奥希替尼，标准治疗组每日口服250mg吉非替尼或150mg厄洛替尼。FLAURA研究的主要终点为PFS，次要研究终点包括客观缓解率（ORR）、疾病持续应答时间（DOR）、应答情况、OS、药物毒性等。

结果显示，奥希替尼组和标准治疗组中位PFS分别为18.9个月 (95% CI = 15.2 - 21.4)和10.2个月 (95% CI = 9.6 - 11.1)（HR = 0.46，95% CI = 0.37 - 0.57)（p<0.0001）。对于CNS转移的患者（n = 116），奥希替尼组患者的中位PFS为15.2个月（95％CI，12.1-24.4），而标准治疗组为9.6个月（95％CI，7.0-12.4）（HR，0.47；95 ％CI，0.30-0.74；P = .0009）。在没有CNS转移的患者（n = 440）中，奥希替尼组和对照组的中位PFS分别为19.1个月（95％CI，15.2-23.5）和10.9个月（95％CI，9.6-12.3） 0.46；95％CI，0.36-0.59；P <0.0001）。在所有患者中，用奥希替尼治疗的中枢神经系统进展为6％，标准治疗组为15％。

次要疗效指标方面，奥希替尼组的ORR为80％，标准治疗组为76％。奥希替尼组的中位DOR为17.2个月，标准治疗组为8.5个月。总生存方面，556例入组患者中，共有141个死亡事件，数据成熟度为25%。其中，奥希替尼组有58例死亡患者（21%），标准TKI治疗组有83例死亡事件（30%）。两组的中位OS均未达到（HR = 0.63，95% CI = 0.45 - 0.88；p=0.0068)。

上市后业绩

2019年Q1财务报告显示，阿斯利康公司肿瘤药领域全球销售额达到18.92亿美元，同比增长19%。中国市场肿瘤药销售额达到2.84亿，同比增长51%。其强劲的增长在很大程度上得益于奥希替尼的出色业绩表现。

2018年10月10日，国家医疗保障局发布《关于将17种抗癌药纳入国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录乙类范围的通知》（医保发〔2018〕17号），奥希替尼成为17种本轮医保谈判成功抗癌药之一，限定的支付范围为既往因表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检验确认存在EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。

参考文献：

1、 甲磺酸奥希替尼片说明书.

2、 甲磺酸奥希替尼片（JXHS1700005-6）申请上市技术审评报告.

3、 中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肺癌诊疗指南（2019）.

4、 Soria J C, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer.[J]. N Engl J Med, 2018, 378(2).