长效制剂：HIV治疗领域新时代！吉利德每年给药2次注射液获FDA批准

12月22日，吉利德（Gilead）宣布新型HIV抗病毒药衣壳抑制剂Sunlenca®（lenacapavir，300mg片剂和463.5mg/1.5mL注射液）获FDA批准上市，联合其他抗逆转录病毒（ARV），治疗有多重耐药（MDR）、多次治疗（HTE）成人的HIV-1感染。此前，Sunlenca已于8月份获得欧洲委员会（EC）的上市许可，提前进入了全球HIV治疗领域用药市场（《超长效艾滋病鸡尾酒疗法已成趋势，吉利德抗艾滋病新药喜获FDA批准》）。

这是全球唯一一款获批上市的每年给药2次的HIV治疗药物，也是第3款HIV治疗领域的长效制剂。

2021年，FDA批准了2款ViiV Healthcare的长效制剂，缓释1-2月。

长效制剂是近年兴起的一种长效释放技术。药物释放时间从1月至半年不等。要达到长效释放，常见的有植入剂、微球、纳米晶等技术。笔者长期从事长效制剂的开发，在2019年《制剂改良的新机遇——HIV》一文中详细介绍了制剂改良升级的方向。长效注射剂一直是剂型改良的热点方向，它的缓释时间从3天到6个月不等，极大的提高了患者的顺应性。目前上市的长效注射剂的技术基本可分为注射用油溶液（Oil solution）、微球（Microsphere）、原位凝胶（In situ gel）、纳米晶混悬液（Nanocrystal Suspension）。

ViiV Healthcare开发上市的Cabenuva和Apretude即采用纳米晶混悬液技术。ViiV Healthcare是GSK与辉瑞和盐野义成立的合资公司，一直是HIV治疗领域长效制剂开发的引领者。

Apretude（cabotegravir，卡博特韦长效注射剂，200mg/ml）是第一个也是唯一一个减少性行为传播HIV-1风险的长效注射式暴露前预防（PrEP）。用于暴露前预防，每年最多注射六次，开始时每隔一个月注射一次，每次600毫克（3毫升），连续两个月。在第二次起始注射后，建议的剂量是每两个月注射一次，每次600毫克（3毫升）。Apretude为肌肉注射给药，需在医院或者诊所由护士注射给药。

为了让给药更加方便，GSK开发了可以居家自身给药的版本高浓度卡博特韦长效注射剂（400mg/ml），用于皮下注射。目前在1期临床开发中。

另外，GSK同样期望开发缓释时间更久的版本，比如3月或更久。2021年6月，ViiV Healthcare与Halozyme Therapeutics公司打成协议，采用后者的ENHANZE递送技术，开发超长效制剂HIV治疗药物。ENHANZE技术基于一种专有的重组人透明质酸酶（rHuPH20），该酶可暂时降解透明质酸（一种人体内的糖胺聚糖或天然糖链），以帮助分散和吸收其他注射治疗药物。ENHANZE技术已成功的用于开发Rituximab、daratumumab等药物的皮下注射版本。

默克同样不甘寂寞。默克的核苷逆转录酶抑制剂islatravir，开发了每月一次的口服版本，应用于HIV治疗和暴露前的预防。但是，islatravir的3期临床遭遇了挫折，默克已决定停止islatravir单药的临床试验。另外，默沙东与吉利德已达成一项协议，将lenacapavir和islatravir组合开发每周一次的口服药物，已进入到2期临床。

HIV治疗领域的长效制剂开发，还有新玩家。Viriom Inc公司开发的Elpida® (elsulfavirine 20 mg)，是一种强效、高选择性的非核苷逆转录酶抑制剂，每日服药1次，和其他抗HIV治疗药物联合治疗HIV感染。其抗病毒特性优于目前已上市的所有非核苷逆转录酶抑制剂，如Ripivirine（利匹韦林）、Efevirenz（依非韦伦）。Elpida在2017年在俄罗斯批准，至今未被欧盟和美国批准上市。Viriom Inc公司正在开发2个版本的Elpida长效制剂。elsulfavirine口服给药，每周1次，已进展至临床2期。VM-1500A (deselsulfavirine)，是elsulfavirine的活性代谢产物，开发为每月1次的纳米晶注射剂，已进展至临床2期。

HIV治疗领域正在掀起一股长效制剂的开发浪潮。长效制剂深刻的改变了HIV治疗和预防的方式。GSK预计，到2031年，其90%的抗HIV治疗药物将是长效制剂。

长效制剂的开发，不是一蹴而就的，需要长期的技术积累，需要多种技术的多方尝试，选择最适合、最可行的缓释技术，国内公司该怎么样布局，值得思考。

参考文献

1.After overcoming vial issue, Gilead wins FDA approval for long-acting HIV injectable Sunlenca

2.制剂改良的新机遇——HIV

3.各公司官网

4.Clinicaltials.gov

5.药融云数据库vip.pharnexcloud.com/?zmt-mhwz