国内首个！中美华世通降血钾高分子药物——WS016干混悬剂获批临床

2022年12月14日，CDE官网显示，中美华世通生物医药科技（武汉）股份有限公司（以下称“中美华世通”）自主开发的1类新药WS016干混悬剂获批临床，未来将开展针对高钾血症的临床研究。

据药融云数据库显示，中美华世通递交的WS016干混悬剂临床申请于2022年9月2日被药审中心承办，到此次获批临床共用时103天。WS016干混悬剂是国内首个获批开展临床的降血钾高分子药物。

高钾血症（Hyperkalemia, HK）是慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)中最常见且可危及生命的电解质紊乱症之一，同是也是心力衰竭的常见并发症[1][2]。血清钾水平大于5.0 mmol/L即可定义为高钾血症。据统计，中国的高钾血症年发病率3.86%，在慢性肾病（CKD）、心力衰竭（HF）、糖尿病和高血压的患者中，高钾血症患者比例依次为22.89%，12.54%，7.11%和6.51%[3]。全球的数据显示，在普通人群中的患病率为1.3%，年发病率为0.4%；在成年人中高钾血症的患病率为6.3%，高钾血症的年发病率为2.8%；男性患病率为6.3%，女性患病率为5.1%。根据使用的高钾血症定义/阈值，患病率也有所不同：

>5 mmol/L - 8.0%，≥5.5 mmol/L - 5.9%和≥6.0 mmol/L - 1.0%。高钾血症在终末期肾病患者(21.5%)、肾移植患者(21.8%)和急性肾损伤患者(24.3%)中最高[4]。

高钾血症不仅发生率高，随着患者病情的逐步进展，其复发风险也逐步增加，且复发间隔时间逐渐缩短，给临床治疗带来困难，并导致心血管相关死亡风险和全因死亡风险的增加，患者住院风险和总体医疗费增加。

高钾血症的治疗手段主要包括：（1）稳定心肌，缓解钾离子对心肌的毒性，可以通过静脉给钙(氯化钙或葡萄糖酸钙)来实现；（2）促进钾离子进入细胞内，降低血钾水平，可以通过胰岛素/葡萄糖、β -肾上腺素能激动剂(如沙丁胺醇和沙丁胺醇，静脉和吸入)和碳酸氢钠来实现；（3）促进钾离子排出体外，降低体内总钾含量，可以通过限制钾的摄入和使用通过尿液或胃肠道(GI)增加钾排除的药物来实现，如循环利尿剂或阳离子交换树脂（SPS，聚苯乙烯磺酸钠），或者通过血液透析来实现。但当前的治疗方式，或维持时间短，容易反弹；或依从性低，执行难度大；或长期用药引起肾功能减退，而使用钾离子结合剂的治疗，可使患者长期获益，并使肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂(RAASis)治疗得到优化，降低了住院费用，改善了生存期，提高了生活质量[5]。故此，可长期使用的增加肠道钾清除的药物越来越受到关注。

目前FDA已批准2款钾离子结合剂的高分子药物，用于治疗高钾血症。Relypsa. Inc的VELTASSA（Patiromer）口服混悬剂于2015年获FDA批准上市，2020年8月在国家药品监督管理局（NMPA）提交临床试验申请；AstraZeneca的LOKELMA®（环硅酸锆钠散）于2018年获FDA批准上市，2020年获得NMPA的上市批准。

肾脏在钾离子排泄、维持正常血钾浓度方面，发挥了主要作用；然而，除了肾脏，胃肠道也参与K+的排泄。在健康受试者中，肠道K+排泄量约占总钾排泄量的10%，而在肾脏疾病患者中，肠道K+排泄量可增加，高至总钾排泄量的50%。新型钾离子结合剂VELTASSA（Patiromer）和LOKELMA®（环硅酸锆钠）可在肠道结合钾离子，增加粪便的K+排泄量，明显降低血钾水平，其在临床应用中的优越疗效和良好安全性已被验证，故此，使用增加肠道钾清除的药物越来越受到关注[6]。

WS016是一款新型的钾离子结合剂的高分子药物，是一款使用多臂单交联剂的创新结构，临床前药理学研究显示，在高血钾大鼠模型中，WS016可通过增加粪便K+的排泄量，降低血清K+的水平，起到明显的降血钾作用，其作用效果与Lokelma（环硅酸锆钠散）相当；药代动力学研究显示，WS016不入血，除胃肠道外无其组织分布，仅通过粪便排泄；毒理学研究研究显示出良好的安全性。WS016在结构设计上有效避免了Lokelma（环硅酸锆钠散）和VELTASSA（Patiromer）口服混悬剂可能引起的高钠血症和高钙血症。

WS016干混悬剂为一种口服的新型高分子聚合物创新药，不进入血液系统，在胃肠道中高选择性地结合K+，随后药物与结合部分一同通过粪便途径从体内清除，具有良好的安全性，可以明显改善临床的依从性，可以长期服用，有效地控制血钾水平，为临床治疗高钾血症提供了一种新的选择，WS016作为持久降钾和控钾的全新治疗方案也将造福广大高钾血症患者，产生良好的经济与社会效应。

WS016原研公司中美华世通致力于代谢性疾病不溶性高分子药物的开发。目前创新药管线主要包括WS015（高尿酸血症）、WS016（高钾血症）、WS012（原发性硬化性胆管炎、高脂血症）、WS635（术后谵妄）等。WS016是继WS015之后，第二个获批临床许可的具有全球权益的高分子创新药，进一步证明中美华世通在高分子聚合物药物领域的创新研发能力。

同时，公司已建立了从高分子中间体、原料药到高端制剂的生产线，并凭借高质量、全覆盖品种，与维福制药等国际企业达成长期合作，成为代谢性系统疾病（包括肾病、高血钾症及高血磷症药物）的最大中国高分子中间体供应商。

不溶性高分子药物是由一种高度聚合交联的聚合物组成，不通过肝肾代谢系统，具有很强的高选择性吸附作用。口服后仅在胃肠道发挥作用，不进入全身血液循环，安全性显著优于传统小分子药物，适用于代谢系统疾病各细分适应症药物的开发。

各种潜在的有害分子，无论是来自环境或饮食，或内源性产生的，都能在人体内积累并引起疾病。使用吸附性高分子药物可有效和安全地消除这些物质，已被临床证明是安全有效的治疗策略，全球已有多个吸附性高分子药物获批上市。

截至目前FDA已批准多款高分子药物，如司维拉姆（包括碳酸司维拉姆及盐酸司维拉姆）、考来维仑和Patiromer。其中碳酸司维拉姆已于2013年进入中国。

中美华世通生物医药科技（武汉）股份有限公司（以下简称“公司”）成立于2009年，总部位于武汉光谷生物城，由一批海内外高层次人才创立。

公司被评为国家高新技术企业、湖北省高分子药物开发专精特新小巨人企业、3551人才基地等。华世通集团已申请专利140多项，其中发明专利120余项、PCT专利申请18项，已有37项发明专利获得授权，其中欧洲、美国、日本、加拿大均获得多个发明专利授权。

公司建立了高分子药物的研发生产平台，是这一细分领域的龙头企业，公司致力于肾病、糖尿病等代谢性疾病药物的研发、生产及销售。公司是国际上4个高分子药物的主要生产商，公司已有2个1类创新药获得国家药品监督管理局的新药临床试验通知书，另有2个1类创新药即将进入临床。

参考文献

[1]中国医师协会心血管内科医师分会心力衰竭学组. 中国心力衰竭患者高钾血症管理专家共识[J]. 中华医学杂志, 2021, 101(42): 3451-3458.

[2]中华医学会肾脏病学分会专家组. 中国慢性肾脏病患者血钾管理实践专家共识. 中华肾脏病杂志，2020，36（10）:781-792.

[3]边佳明, 左力等. 中国门诊患者高钾血症分布及诊疗现状的流行病学研究[J]. 中国血液净化, 2020, 19(11): 726-729.

[4]Toby Humphrey, et al. How common is hyperkalaemia? A systematic review and meta-analysis of the prevalence and incidence of hyperkalaemia reported in observational studies. Clin Kidney J. 2021 Dec 2;15(4):727-737.

[5]Biff F. Palmer, et al. Clinical Management of Hyperkalemia. Mayo Clin Proc. 2021;96(3):744-762

[6]Pasquale Esposito, et al. New Treatment Options for Hyperkalemia in Patients with Chronic Kidney Disease. J Clin Med. 2020 Jul 22;9(8):2337.

[7]药融云数据库vip.pharnexcloud.com/?zmt-mhwz