恒瑞医药“双艾”组合肝癌治疗再遭FDA拒批，苏州工厂生产缺陷成关键

3月22日，恒瑞医药公告称：收到FDA关于卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼用于不可切除或转移性肝细胞癌患者一线治疗的生物制品许可申请的完整回复信。回复信中，FDA表示相关生产场地检查需进一步提交答复，但FDA并未在回复信中说明具体原因。

截图来源：企业公告

“双艾”组合研发及在美申报上市过程：

2018年12月，注射用卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼片一线治疗肝细胞癌的国际多中心Ⅲ期临床试验获准在美国开展。

2021年4月，注射用卡瑞利珠单抗用于治疗肝细胞癌适应证获得FDA授予的孤儿药资格认定。

2023年7月，注射用卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼片用于晚期肝癌一线治疗适应证BLA获得美国FDA受理。（2023年1月，该适应症在国内获批上市）

2023年7月，CARES-310研究期中数据发表于《柳叶刀》主刊（The Lancet，IF：168.9）。

2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报告了继续随访16个月后的最终分析（FA）的更新数据，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期肝癌中位OS达到23.8个月。

2024年5月，恒瑞医药第一次收到该上市申请的完整回复信，FDA在回复信中表示，由于生产场地检查缺陷和部分国家的旅行限制，导致无法全部完成该项目必需的生物学研究监测计划（BIMO）临床检查，该申请无法在规定审查时间内得到批准。

同年10月，恒瑞医药表示已重新向FDA提交注射用卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼片肝癌一线治疗适应证上市申请并获受理。如今，再次收到FDA回复信，根据韩国HLB公司透露的信息，此次拒批原因与恒瑞苏州工厂未解决的生产缺陷有关。具体而言，此次FDA指出苏州盛迪亚生物医药有限公司（恒瑞全资子公司）存在的三大问题：微生物污染控制不严、目视检查协议不一致、自动化系统不完善。

相比2023年12月FDA提出的10项缺陷（导致2024年5月首次申报被拒），此次仅剩3项问题，显示恒瑞医药的内部整改是有相当的成效的。韩国HLB公司表示，最快在5月份之前，可以第三次申报，公司已聘请FDA化学制造与质量控制（CMC）部门前负责人协助此次重新提交。

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