近日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准Evrysdi(risdiplam)用于治疗成人和两个月以上的儿童脊髓性肌萎缩症(SMA)，Evrysdi的获批成为首个治疗脊髓性肌萎缩症的口服用药。Evrysdi在年龄和疾病严重程度不同的人群（包括1型、2型和3型SMA）的临床试验中显示出运动功能改善的临床意义。

Evrysdi(risdiplam)是PTC Therapeutics Inc研发，罗氏参与研发的治疗脊髓性肌萎缩症的运动神经元存活基因-2(SMN2)剪接修饰剂，通过持久地增加和维持整个中枢神经系统和机体外周组织的SMN蛋白水平达到治疗疾病的目的。越来越多的证据表明，SMA是一种多系统疾病，SMN蛋白的丢失可能影响中枢神经系统以外的许多组织和细胞，risdiplam作为口服的小分子治疗药，口服给药后呈现全身性分布，可持续增加中枢神经系统和外周组织的SMN蛋白水平。risdiplam已获得快速通道、孤儿药、优先审评和EMA优先药物资格认定。健数科技全球药物研发数据库预测Evrysdi未来5年的全球销售额见下表。

表1：未来五年预测销售额

数据来源：健数科技全球药物研发数据库

图1：risdiplam的化学结构式

NCT02908685是一项多中心、随机性、两阶段、关键性、双盲、安慰剂对照的2/3期临床研究，目的是评估2型和3型SMA患者接受risdiplam治疗后的安全性和耐受性。患者被随机分配（2：1）接受risdiplam或安慰剂治疗28天及以上。NCT02913482是一项开放性、两阶段、关键性、全局性、多中心的单臂2/3期临床研究，目的是评估1型SMA患者接受risdiplam治疗后的安全性、耐受性和有效性。研究的第一阶段的目的是确定药物的剂量，患者接受一定剂量的risdiplam，中位治疗时间为14.8个月，其中19例患者接受超过12个月的治疗；研究的第二阶段是一项开放性、确定性研究，患者接受第一阶段确定的剂量24个月。NCT03032172是一项开放性、多中心、探索性、非比较性的2期临床研究，目的是评估在曾接受过SMA靶向治疗的6个月至60岁SMA患者接受risdiplam治疗后的安全性和耐受性。NCT03779334是一项在开放性、国际性、多中心的单臂2期临床研究，主要是研究从出生至6周岁（首次给药时）尚未出现症状的基因确诊SMA患者接受risdiplam治疗后的安全性和有效性，评估risdiplam的药代动力学和药效学。NCT03920865是一项多中心、开放性、非随机、平行分组的1期临床研究，目的是评估单次口服risdiplam对肝脏的损害以及其安全性和耐受性。

脊髓性肌萎缩症(SMA)是一类由脊髓前角运动神经元变性导致肌无力、肌萎缩的疾病，可由多种基因突变变引起，但一般特指由于运动神经元存活基因1(SMNI)突变所导致的常染色体隐性遗传病。脊髓性肌萎缩症临床表现差异较大，根据患者起病年龄和临床病程，将SMA由重到轻分为4型：1型（Werdnig-Hoffman病、婴儿型）约占全部SMA病例的45%，患儿出生后6个月内起病；2型（Dubowitz病、中间型）约占30%～40%，患者多在出生后6～18个月起病，进展较1型慢；3型（Kugelberg-Welander病、青少年型）约占20%，患者多在出生18个月后起病；4型（晚发型、成人型）早期运动发育正常，成人起病。4种类型的SMA共同特点是脊髓前角细胞变性，临床表现为进行性、对称性，肢体近端为主的广泛性弛缓性麻痹与肌萎缩，智力发育及感觉均正常。全球目前治疗脊髓性肌萎缩症的有64个药物，其中已上市药物只有3个，处于临床阶段的药物共有13个。已上市的3个药物分别为amifampridine phosphate、nusinersen和onasemnogene abeparvovec。其中nusinersen和onasemnogene abeparvovec仅用于治疗脊髓性肌萎缩症，是注射使用；而amifampridine phosphate虽是片剂，但主要用于治疗兰伯特-伊顿综合征。所以，Evrysdi的获批是首个治疗脊髓性肌萎缩症的口服用药，为SMA患者提供了新的治疗选择，对SMA患者来说是一个重要的里程碑。

图2：治疗SMA的药物研发阶段

数据来源：健数科技全球药物研发数据库