近几周来，多款候选新冠疫苗公布了它们在动物实验和人体临床试验中的初步结果。这些候选新冠疫苗都表现出了良好的安全性，并且在动物和人体中激发了中和抗体的产生，以及T细胞的免疫反应。目前，已经有数个新冠候选疫苗进入3期临床试验阶段，乐观的估计表示，在今年年底之前就可能有候选新冠疫苗获得足够的3期临床试验数据，向FDA递交上市申请。
然而，最近多项研究显示，COVID-19康复患者血液中针对新冠病毒的中和抗体水平在感染后2-3个月内就会显著下降。这让人们不尽对新冠疫苗提供的保护性产生了忧虑。如果受到新冠病毒感染的患者体内的中和抗体在患病后2-3个月内就会显著下降，那么免疫系统还能够有效保护人们不受新冠病毒感染么？疫苗与自然感染新冠病毒相比，能否为人们提供更强的免疫保护？疫苗的长期保护能力又有多强？在今天的这篇文章里，药明康德内容团队将结合公开资料，对这些问题进行探讨。
中和抗体水平下降虽然属实，但不等于对新冠病毒长期免疫力的下降
上周，《新英格兰医学杂志》杂志上发表的一项小规模研究显示，新冠轻症患者体内的抗新冠病毒抗体在患者痊愈后两个半月内就大幅度下降。此前，重庆医科大学团队在Nature Medicine上发表的结果也显示，研究中检测的患者在出院8周之后，无症状感染者中81.1%显示中和抗体水平下降，有症状感染者中，62.2%的患者中和抗体水平下降。
那么，如果中和抗体水平在自然病毒感染之后迅速下降，是否意味着接种新冠病毒疫苗无法提供长久的保护能力？
要回答这个问题，还要从人体的免疫系统对疫苗的反应说起。接种疫苗之后，人体的免疫系统会对疫苗产生先天性免疫反应和适应性免疫反应。适应性免疫反应包括B细胞和T细胞的免疫反应。B细胞的免疫反应产生针对病毒抗原的抗体，它们通过与病毒抗原相结合，防止病毒感染细胞，这是我们通常所说的中和抗体。而T细胞的免疫反应能够帮助消灭病毒和被病毒感染的细胞，并且辅助生成更高效的中和抗体。
重要的是，在免疫反应清除病毒之后，一部分已经识别病毒抗原的B细胞和T细胞会存留在人体的骨髓中。这些细胞称为记忆B细胞和T细胞。它们“记住”了入侵的新冠病毒“长得什么样”，因此在下一次新冠病毒再度入侵时，能够迅速激活，产生大量抗体和激活的T细胞，有效地控制病毒的增殖。因此，这些记忆B细胞和T细胞的多少，对疫苗能否提供长期保护作用具有非常重要的影响。
▲记忆B细胞的生成过程（图片来源：参考资料[4]）
所以，即使中和抗体水平在COVID-19康复患者体内快速下降，并不代表着他们对新冠病毒的感染丧失了免疫力。他们身体中的记忆B细胞和T细胞，可能在下一次新冠病毒入侵的时候，起到防护作用。
记忆B细胞和T细胞数量的多少，与病毒/疫苗激发的免疫反应的强度息息相关，而科学家们开发出的疫苗与自然病毒相比，在激发免疫反应方面具有多种优势。
疫苗与自然病毒相比，在激发免疫反应方面的优势
自然病毒感染和接种疫苗激发人体免疫反应的模式相同，都是通过激发人体的先天免疫反应和适应性免疫反应，产生识别病毒的中和抗体和T细胞，达到消灭病毒以及病毒感染的细胞的目的。然而，与自然病毒感染相比，科学家们开发的疫苗在激发免疫反应方面具有多种优势。
病毒为了感染人体细胞，在天然的进化过程中都演变出一套抑制或者干扰免疫系统反应的机制。毕竟，侵入人体的病毒需要逃过或者压制人体的免疫反应才能够有效地感染细胞并且大量复制。例如，流感病毒和HIV病毒可以迅速产生突变，逃避免疫系统的识别。而疱疹病毒可以释放捕捉并让抗体失活的蛋白。
新冠病毒尚未获得这些对抗免疫系统的能力，然而，已有的研究也显示，它同样携带着抑制人体先天免疫反应的基因。因此，自然病毒感染未必能够最有效地激发人体的免疫反应。
人工设计的疫苗可以去除天然病毒中干扰人体免疫反应的因素，并且专注于表达最可能激发人体免疫反应，并且最可能阻止病毒感染细胞的蛋白。多个新冠疫苗研发项目都不约而同地聚焦于新冠病毒的刺突蛋白，就是因为它不但是新冠病毒感染细胞的“敲门砖”，而且是新冠病毒表面更容易激发人体免疫反应的蛋白。
而且，人工设计的疫苗可以通过调整疫苗的剂量和接种次数，以及在疫苗中添加提高免疫反应的佐剂（adjuvant）等方法，增强人体对疫苗的反应。而在自然感染病毒的过程中，人体对病毒的免疫反应基本上取决于病毒本身的感染和增殖过程。
因此，人工设计的病毒疫苗，可以取得比自然病毒感染更好的免疫效果。以人乳头瘤病毒（HPV）为例，自然感染HPV病毒会导致HPV的慢性感染，这也是它导致与HPV相关癌症的原因。然而使用HPV抗原开发的HPV疫苗能够激发远强于自然感染的免疫反应，导致它们能够几乎100%地预防HPV感染。
候选新冠疫苗提供长久保护作用的线索
那么有没有证据显示，目前的候选新冠疫苗能够提供对新冠病毒的长期保护呢？由于目前候选新冠病毒疫苗的3期临床试验刚刚开始不久，研究人员还没有长期的人体试验数据来证明在它们能否产生长久的保护能力。不过，近日发布的一项在猕猴中的研究或许可以为我们提供一些线索。
这项发表在预印本网站bioRxiv上的研究探索了一款COVID-19 DNA疫苗在非人灵长类COVID-19模型中的表现。研究人员间隔4周，为猕猴接种两剂新冠候选疫苗，然后在第二剂接种13周（三个月左右）后对这些动物进行攻毒（virus challenge）。这项研究与其它攻毒研究的不同之处在于其它攻毒研究在接种最后一剂疫苗后4-6周内进行。这时疫苗激发的免疫反应仍然处于高峰。而在接种疫苗13周后进行攻毒时，疫苗引发的最初抗体和T细胞免疫反应已经有所回落，因此这一攻毒试验更可能检测由于记忆T细胞和B细胞介导的免疫反应。
实验结果表明，在受到新冠病毒攻击的动物中，曾经接种过候选疫苗的动物产生了针对新冠病毒刺突蛋白的强力中和抗体反应和T细胞反应。这些免疫反应显示接种疫苗后激发的记忆T细胞和B细胞在疫苗接种13周之后仍然能够引发对新冠病毒的强力免疫反应。虽然这只是一款候选疫苗在动物实验中获得的初步结果，但是对于探索候选新冠疫苗保护的持久性来说，是一个好兆头。
▲接种INO-4800疫苗的动物在接受攻毒之后产生强力T细胞反应（图片来源：参考资料[3])
这一动物实验中获得的结果还需要在其它候选疫苗的动物实验，以及人体临床试验中得到验证。而且这一实验结果同时显示，攻毒后记忆B细胞和T细胞产生的免疫反应虽然能够更快地从上、下呼吸道中清除新冠病毒，但是不能完全防止新冠病毒感染细胞并且细胞中复制。这意味着，这一新冠疫苗可能帮助减轻患者的COVID-19症状，但也许并不能完全阻止新冠病毒的传播。因此为了更快地控制疫情，我们需要考虑如何扩大疫苗的生产和分配，让世界上更多人能够受到有效疫苗的保护。
参考资料：
[1] Scared That Covid-19 Immunity Won’t Last? Don’t Be. Retrieved July 31, 2020, from https://www.nytimes.com/2020/07/31/opinion/coronavirus-antibodies-immunity.html?smid=tw-nytopinion&smtyp=cur
[2] INOVIO's COVID-19 DNA Vaccine INO-4800 Provides Protection with Memory Immune Responses In Non-Human Primates Challenged with SARS-CoV-2 Virus. Retrieved July 31, 2020, from http://ir.inovio.com/news-releases/news-releases-details/2020/INOVIOs-COVID-19-DNA-Vaccine-INO-4800-Provides-Protection-with-Memory-Immune-Responses-In-Non-Human-Primates-Challenged-with-SARS-CoV-2-Virus/default.aspx
[3] Patel et al., (2020). Intradermal-delivered DNA vaccine provides anamnestic protection in a rhesus macaque SARS-CoV-2 challenge model. bioRxiv, https://doi.org/10.1101/2020.07.28.225649
[4] Memory B cells. Retrieved July 31, 2020, from https://www.crick.ac.uk/research/labs/victor-tybulewicz/areas-of-interest/memory-b-cells
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