股价暴跌、裁员……全球15大临床试验失败案例公布！放弃还是死磕？

新药研发一直是一个长周期、高风险的过程，每年全球各大药企都会出现多个颇受关注而在关键阶段戛然而止的临床试验，伴随而来的往往是股价的暴跌甚至是人员、公司架构的巨大变动。但更值得关注的，是企业在面临阶段性失利后的态度。是及时止损，还是死磕到底？

近日，FiercePharma盘点了2019年15大临床试验试验失败案例。

对于新药投资来说，这类临床试验的失败不仅消耗了大量投入资源和商机，严重的甚至将影响该研发技术平台或整个药企的未来。基于患者的角度，FiercePharma在筛选时聚焦于在未有相关疗法获批的适应症领域错失成为标志性疗法，或是能够获得突破性临床进展的管线的临床试验。

在此次盘点中，整体来看这些失败的临床试验案例针对的适应症包括恶性脑癌、阿尔茨海默病、非酒精性脂肪性肝炎，众所周知，在这些治疗领域开发新药是极具挑战性的。此外，针对心衰的疗法在过去几年取得了一些进展，但今年有两款在研药物未能有效缓解耐药性的问题。

从公司层面来看，不论是药企巨头还是小规模药企均有涉及，例如涉及诺华的临床试验有3项，艾伯维和百健/卫材有2项。另外从技术角度分析，这些未成功的临床试验覆盖从小分子到生物制剂、疫苗、基因疗法、基因编辑等多个技术。另外此次盘点还遇到了一个特例，今年早些时候已取消的药物后来却奇迹般地回归。

（以下按首字母排序）

01.Depatux-M

适应症：胶质母细胞瘤

公司：艾伯维

高级别胶质瘤（HGGs）是最难治疗的肿瘤之一，在2019年，包括Depatux-M在内至少有3款相关在研药物的临床试验未达到预期目标。

5月17日，艾伯维宣布其抗体偶联药物depatuxizumab mafodotin（Depatux-M）的III期INTELLANCE-1研究项目喊停。

Depatux-M是艾伯维从西雅图遗传学公司（Seattle Genetics）引进的管线，主要开发的适应症为胶质母细胞瘤（GBM），曾在2014年获得EMA和FDA授予的孤儿药资格。GBM是恶性原发性脑瘤中最常见和最具侵略性的类型，针对GBM可选择的治疗方法包括手术切除、化疗、放射治疗和免疫治疗，但对于患者来说治疗前景仍然黯淡，平均生存时间仅达到12~18个月，诊断后生存率仅5％。

过去，有多家布局用于治疗GBM的新药开发研究，但几乎均以失败告终，罗氏的VEGF抑制剂Avastin是少数获得FDA批准用于治疗该病的靶向药之一。

INTELLANCE-1研究由艾伯维和独立非营利癌症研究组织RTOG Foundation联合开展，主要终点是总生存期。该研究以刚被诊断出高浓度EGFR的GBM患者为对象，确认Depatux-M的药效和安全性。INTELLANCE-1披露的中期分析结果主要基于639例患者的数据，但该研究因为与安慰剂组对照之下接受Depatux-M治疗的患者没有获得生存期方面的益处而中止。

02.Elenbecestat

适应症：阿尔茨海默症

公司：百健、卫材

据安全监察委员会建议，共有2100位早期阿尔茨海默病患者参与的MISSION AD1、 AD2两个试验,因风险大于收益应该停止。同时停止的还有这个产品二期临床Study 202的长期观察部分。

与其他入局者相同，elenbecestat的作用机制是利用β淀粉样蛋白裂解酶（BACE）抑制剂来阻止阿尔茨海默症，而以失败告终。此前其他BACE抑制剂被搁置主要由于安全性和有效性问题。相关统计显示，当前已有五个BACE抑制剂在中晚期临床试验失败，这其中还包括诺华和安进终止的CNP520。

据悉，elenbecestat此次研究叫停主要是由于从MISSION AD1的临床数据来看存在“不利的风险-效益比率”，因此安全性可能再次成为主要因素。

百健和卫材决定暂时保留一款阿尔茨海默氏症药物BAN2401的研发，当前处于Ⅲ期临床中。此外，在今年11月百健和卫材又宣布，经与FDA沟通后百健计划对早期阿尔茨海默病试验性治疗药aducanumab递交上市申请。该消息宣布后，百健公司股价一度涨超30%。

03、Emricasan

适应症：非酒精性脂肪性肝炎

公司：诺华、Conatus

近几年，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）相关的药物研发成为重要焦点，NASH预计将在全球范围内影响近10亿患者。虽然当前有多个研发管线在进行中，但事实证明该适应症疗法仍然是一个棘手的挑战，根据公开消息，迄今为止尚未有任何药物获批用于NASH的治疗。

6月25日，诺华与Conatus共同宣布，评估Emricasan治疗NASH的Ⅱb期研究ENCORE-LF未能达到主要终点。ENCORE-LF试验包括217名患者，接受每天两次 5 mg 或 25 mg 的 Emricasan 或安慰剂至少48周。然而结果显示ENCORE-LF未能达到主要终点。该研究在失代偿NASH肝硬化患者中开展，结果显示与安慰剂组相比Emricasan治疗组无事件生存未表现出显著改善。

早在2016年12月，诺华就与制药公司Conatus达成合作，支付了5000万美元预付款获得了Emricasan的潜在权利。而此次临床试验的失败不仅影响到双方的合作，Conatus也不得不裁员40%，并且暂停了处于临床前阶段的caspase-1抑制剂CTS-2090的研发，同时聘用了金融服务公司奥本海默（Oppenheimer）寻求解决投资者回报问题的策略。预计到2019年年底，Conatus的现金或流动资产可能仅为1000万~1500万美元，时间非常紧迫。

04、Entresto

适应症：射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）

公司：诺华

诺华的Entresto于2015年获批治疗射血分数保留的心力衰竭，由于在去年公布的试验数据显示其显著降低死亡和和住院风险，销售额大增，并且突破了10亿美元大关。

Entresto在治疗HFpEF方面被寄予厚望。HFpEF是一种尚无药物批准的异质性心力衰竭，占所有心力衰竭病例的几乎一半左右，在女性和老年人中更为常见。根据相关预测，一旦在HFpEF治疗领域取得成功，将覆盖全球1300万名患者。

而7月公布的Entresto针对HFpEF进行的Paragon-HF试验结果没有达到预期，数据显示在降低心血管死亡和总体心衰住院的复合主要终点方面未达到统计学显著差异，但总体证据表明Entresto潜在的临床价值。此前，诺华对Entresto寄予厚望，预计该药的销售峰值将达到50亿美元。

然而，诺华并没有放弃扩大Entresto的使用，在11月举办的美国心脏协会大会中，诺华报告了PARAGON-HF进一步的研究数据，还公布了关于另一项PARAGON-HF研究试验，并且称该试验对某些特定患者将产生深刻影响。这些患者包括女性患者、左心室结构改变患者以及射血分数范围较低患者。诺华表示将向全球相关审评机构递交新数据，去决定Entresto在HFpEF治疗领域的下一步研究。

05、Fevipiprant

适应症：过敏性哮喘

公司：诺华

近日，诺华公布了哮喘新药Fevipiprant关键性全球III期临床研究的最新结果。Fevipiprant是一种口服DP2受体拮抗剂，试验结果显示未能改善两项试验中过敏性哮喘患者的肺功能问题。

Fevipiprant被视为诺华的潜在重磅药物，早期的试验显示积极的结果，能够改善患者症状和肺功能，抑制炎症，甚至有助于逆转由花粉、尘螨或霉菌等过敏原引发的过敏性哮喘患者的气道。

尽管Fevipiprant在过敏性哮喘治疗领域有前景，而两项Ⅲ期临床研究结果显示，与安慰剂相比，Fevipiprant未能改善以FEV1为检测指标的肺功能，这两项试验均涉及不受控哮喘患者。一项IIb期试验结果表明，该药是首个降低气道平滑肌质量的药物，并有可能使患者减少使用高剂量固醇。

Fevipiprant临床试验结果未达预期并不是个例，此前阿斯利康、爱可泰隆、安进的DP2拮抗剂在临床试验中也失败了。不过诺华仍在进行Fevipiprant针对中至重度哮喘恶化的两项临床试验，预计将于明年公布相关数据结果。

06、欧狄沃

适应症：胶质母细胞瘤（GBM）

公司：BMS

2019年制药界还在寻求针对胶质母细胞瘤的新疗法，但来自免疫肿瘤学方法的失败案例则进一步打击了这种期待。

9月，BMS宣布其PD-1抗体欧狄沃在治疗新诊断的MGMT甲基化的多形性胶质母细胞瘤（GBM）患者的Ⅲ期临床研究CheckMate-548未达到主要研究终点。与“替莫唑胺和放射治疗”的标准治疗相比，欧狄沃没有改善无进展生存期（PFS）。另一个主要研究终点总生存期尚需进一步评估。

这也是Opdivo在治疗GBM药品研发方面遇到的第三次临床挫折，该临床试验数据结果也使得业内对免疫肿瘤疗法针对GBM治疗前景产生了更多质疑。

GBM一直以来是一个难以攻克的新药研发领域，近15年来FDA也还尚未批准一种新的一线GBM疗法，此前获批的GBM一线疗法为默沙东的Temodal，于2005年获批。有科学家们认为，相关疗法试验数据结果的不理想可能源于肿瘤微环境中T细胞的稀缺。

07、Pexa-Vec

适应症：肝细胞癌

公司：Transgene，SillaJen

利用病毒杀灭细胞来治疗肿瘤的可行性已获得制药行业认可，基于该疗法的安进Imlygic已于2015年获批用于治疗晚期黑色素瘤。默克、强生、艾伯维等制药巨头近几个月纷纷加大在溶瘤病毒疗法（OVT）领域的布局。

然而，法国制药公司Transgene与合作伙伴SillaJen于8月宣布，提前终止原本预期在2020年上市的溶瘤免疫药品Pexa-Vec的临床Ⅲ期试验。Pexa-Vec是针对晚期肝癌的溶瘤性免疫治疗疗法，虽然治疗试验过程中Pexa-Vec联合sorafenib（索拉非尼）效果好于单独用药组，但是中期分析结果表明其延长患者生存期的可能性不高。

Pexa-Vec是Transgene公司在OVT的主要候选药物，也是SillaJen公司目前唯一进入临床开发阶段的药物，对于已上市的SillaJen来说，其30亿美元的市值则主要来自Pexa-Vec潜力的推动。两家公司的股价在公告发布后均大幅下跌。

然而，SillaJen似乎将继续推进Pexa-Vec，其认为试验失败的原因在于接受挽救治疗的患者比例失衡，包括化疗，因而使结果偏向于对照组。Transgene则在上个月表示决定放弃评估Pexa-Vec联合Opdivo一线治疗肝细胞癌的另一项I/II期试验。

08. Praliciguat

适应症：射血分数保留的心力衰竭（HFpEF ）

厂商： Cyclerion

Cyclerion Therapeutics公司从Ironwood Pharma公司分拆出来几个月后，被迫放弃了一种主要药物——可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)刺激剂praliciguator，这促使它裁掉了超过五分之一的员工。

10月份公布的数据表示，praliciguat在HFpEF和糖尿病肾病心力衰竭的二期研究中表现不理想。该公司停止了HFpEF药物的开发，但在看到了一些迹象表明它可以改善肾病的生物标志物后，目前仍坚持使用肾病指标，尽管还没有达到统计学意义。

在安慰剂对照的心力衰竭试验中，Praliciguat不能改善HFpEF患者的运动能力。sGC刺激剂被认为是通过修复受损的一氧化氮信号通路来起作用的，一氧化氮信号通路被认为会导致血管壁平滑肌的收缩和过度生长。

HFpEF是一种难以治疗的心脏衰竭，还没有得到批准的治疗方法。在本次盘点中包括两项针对该疾病的临床研究，意味着2019年出现突破性疗法的希望进一步破灭。

然而，在这方面仍有一些希望。去年11月，默克和拜耳公布了他们的sGC刺激剂vericiguat在三期VICTORA试验中对HFrEF的阳性结果，尽管SOCRATES试验的中期结果好坏参半。

HFrEF被视为更容易的目标: 恩特瑞斯托在2015年被批准用于治疗这种形式，而SGLT2抑制剂如勃林格殷格海姆/礼来的Jardiance (empagliflozin)和阿斯利康的Farxiga (dapagliflozin)也显示出一些希望。

尽管如此，默克和拜耳也在进行HFpEF二期试验，据说将于2019年底完成。所以至少现在，还不能说sGC刺激剂类无法作用于这种心力衰竭。

09. Rapastinel

适应症：抑郁症

公司： 艾尔建

2015年，艾尔建以5.6亿美元收购了Naurex后获得了抑郁症药物Rapastinel。在今年至少四次关键性的试验中未能达到预期目标后，该计划已被放弃。

该公司正在测试静脉注射的谷氨酸NMDA部分激动剂做为对标准抗抑郁药物疗效不佳的重度抑郁症(MDD)患者的附加治疗。

作为口服抗抑郁药的辅助药物，该药在三项研究中耐受性良好，但在蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评分量表(MADRS)等终末指标上与安慰剂没有区别。该药物作为单一疗法的第四次试验也未能在中期读出阶段达到MDD的标准。

Rapastinel失败的消息与Janssen的Spravato (esketamine)被批准治疗难治性抑郁症形成了对比，后者是一种氯胺酮衍生的鼻喷剂，是几十年来第一个具有新作用机制的抗抑郁剂。Spravato也被认为是通过NMDA途径发挥作用的，并出现在FiercePharma 2019年推出的十大新产品中。Janssen的母公司Johnson & Johnson认为它有超过10亿美元的销售潜力，因为它比传统的口服抗抑郁药见效更快。

艾尔建有一种后续药物正在研发中，一种类似于rapastinel的药物apimostinel，该药物被认为具有更强的药效和皮下或口服给药的潜力。Rapastinel不再出现在艾尔建的研发管线中，但是另外一种NMDA药物， 源自Naurex的Aptinyx的衍生品仍然在列。

该药物名为AGN-241751，是NMDA的口服部分激动剂，根据该公司最新的研发管线消息，该药物已进入二期试验。

Rapastinel的损失对艾伯维也是一个打击，今年早些时候，艾伯维同意以630亿美元的价格收购艾尔建。

10. ResVax

适应症：呼吸道合胞体病毒

公司：Novavax

Novavax的呼吸道合胞病毒(RSV)注射剂ResVax一度被吹捧为有潜力成为有史以来最畅销的疫苗。但在今年的另一个三期试验失败后，这看起来不太可能了。

三年前，ResVax在一项针对近1.2万名60岁以上成年人的安慰剂对照研究中失败，该研究测试了它是否能够抵御下呼吸道的RSV相关的疾病。当时，该公司表示，未来的方向是在婴儿身上测试疫苗，并在盖茨基金会(Gates Foundation)的8900万美元支持下启动了一项试验。

时间快进到今年2月，诺瓦瓦克斯承认新的支点没有奏效。这项为期四年的研究，有4600名孕妇在妊娠晚期服用了ResVax。但并没有按照预想的，使免疫力可以传递下去，并在婴儿出生后的90天内保护他们。这意味着还需要进行另一项临床试验以获得FDA的批准。

虽然该疫苗对RSV相关下呼吸道感染(LRTIs)的防护效能只有39%，但它能够将全因住院率降低25%，将RSV相关的LRTI住院率降低44%

Novavax曾认为，这可能会让该公司在欧洲获得有条件的疫苗批准，但今年9月，该公司在美国证券交易委员会(SEC)的一份文件中披露，EMA无意合作，它也可能要求进行另一次试验。

总部位于马里兰州盖瑟斯堡的生物科技公司上个月表示，该公司“正在继续与全球监管机构和潜在合作伙伴进行讨论，探索将ResVax推向全球市场的机会。”

尽管GSK和默克也有候选药物进入临床试验阶段， 但是目前还没有RSV疫苗获得批准， 以对抗全球每年发生的大约6400万起RSV感染。药物研发也是一个挑战。如果阿斯利康和赛诺菲合作的正在美国和欧洲进行审查的抗体MEDI8897获得批准，那他将获得在该领域罕见的成功。

截至第三季度末，Novavax仍拥有约7,600万美元的现金储备，但即便ResVax被搁置，因为需要支持另一种主要候选的四株流感疫苗NanoFlu的第三期试验，其研发支出仍有可能会大幅增加。

11. Rivipansel

适应症：镰状细胞性贫血伴血管阻塞性危象

公司：GlycoMimetics，辉瑞

2019年可能被描述为镰状细胞病(SCD)患者的“值得纪念的一年”，有两种新药获得批准，基因治疗试验数据呈阳性，但是GlycoMimetics公司终止了庆典。

今年8月，这家生物科技公司透露，其长期开发合作伙伴辉瑞对Rivipansel进行的三期临床试验全面失败，该药物失去了其主要和关键的次要终点。

重置试验涉及6岁及以上的SCD患者，他们因血管阻塞性危象(VOC)住院，需要静脉注射阿片类止痛药。Rivipansel进行了测试，看看它是否能减少患者的住院时间，并减少阿片类药物的使用，但都失败了。

泛选择素拮抗剂还没有完全放弃，未来几个月会有更多的数据。其仍在辉瑞的研发管线中，但GlycoMimetics在第三季度财报中表示，该公司目前已将重点转向白血病药物Uproleselan。

在SCD中，血管内的选择素数量增加，这使得血细胞更容易粘附在表面和彼此之间。人们希望Rivipansel能帮助清除阻塞血管并引起痛苦攻击(称为vocs)的结块红细胞，而vocs正是这种疾病的特征

2011年，辉瑞与GlycoMimetics签署了一份价值3.4亿美元的协议，以开发当时名为GMI-1070的实验性药物。

这次失败让GlycoMimetics和辉瑞非常失望，但是对于医生，以及SCD的患者和家人来说，治疗的选择正在改善。

上个月，FDA批准Global Blood Therapeutics公司的Oxbryta (voxelotor)治疗12岁及以上的SCD患者。美国SCD协会表示，这种药物有望“改变疾病的进程”。它的工作原理是阻止血红蛋白聚合，从而导致红细胞在SCD中变形为典型的镰刀状。

几周前，美国监管机构还批准了诺华的抗p -选择素抗体Adakveo (crizanlizumab)作为预防青少年和成人SCD中VOCs的首个靶向疗法。

与此同时，今年6月，蓝鸟生物公司(Bluebird Bio)的基因疗法Zynteglo在欧洲获得了有条件的批准，用于治疗另一种名为-地中海贫血(beta thalassemia)的血液病，目前正处于SCD的末期开发阶段。

12. Rova-T

适应症：小细胞肺癌

厂商：艾伯维

艾伯维在这个名单上的第二个条目是Rova-T，一种抗体-药物结合物。在小细胞肺癌(SCLC)的3期试验失败后，它不再受到期待了。SCLC是一种与吸烟有关的难以治疗的癌症。

三年前，由于SCLC的中期临床数据令人鼓舞，艾伯维以58亿美元的价格收购了Stemcentrx公司(rovalpituzumab tesirine)，另外还有40亿美元的阶段性付款。从那以后，ADC在这种癌症的第三、第二和最后一线的维持治疗相继失败，除了手术和化疗，这种癌症几乎没有其他治疗方法。

Rova-T的前景在于靶向三角洲样蛋白3 (DLL3)，该蛋白在SCLC患者80%以上的肿瘤中表达。它的设计目的是直接向表达dll3的癌细胞传递细胞毒性载荷，同时保留健康细胞并减少副作用。

8月报道的MERU试验是压死Rova-T的最后一根稻草，在SCLC的一线铂类化疗后给予维持治疗，发现该药与安慰剂相比没有生存益处后。随后AbbVie取消了该药，该公司决定不再开发其他与dll3相关的癌症，而是将研发支出转向更有前景的项目。

Rova-T变成了一个昂贵而且徒劳的尝试,AbbVie今今年早些时候证实，它将承担与Stemcentrx交易相关的约40亿美元的减值支出。该交易签署时，该公司正努力寻求补强性收购，以减少对200亿美元现金牛产品修美乐的依赖，后者目前正面临生物仿制药的竞争。

在那之后,新产品诸如关节炎抑制剂Rinvoq 和牛皮癣抑制剂Skyrizi的获批已经减轻了一些压力，但是它们正在进入一个高度竞争的市场。

当然，还有一项价值630亿美元的与肉毒杆菌生产商艾尔建的合并，目的是在2023年美国的修美乐竞争到来之前带来短期现金，但这并没有给研发管线带来多大的提振。失去Rova-T是一个沉重的打击，尤其是该公司曾表示，这种药物的最高销售额可能达到50亿美元。

13. SB-913

适应症：II型黏多糖贮积症

公司：Sangamo Biosciences

早在竞争对手CRISPR出现之前，Sangamo Biosciences公司就已经在锌指核酸酶(ZFN)基因编辑平台上研发了多年，但早期的试验结果并不令人鼓舞。

今年2月，这家生物科技公司的股价遭受重创，原因是其领先的基于zfn的疗法——eb -913未能在1/2期的CHAMPIONS试验中取得进展。对于首次在人体体内进行基因组编辑的试验，这是一个巨大的失败。

ZFN方法包括对细胞的DNA进行切割，以便插入一个新的序列——在MPS II中，一种名为IDS的酶的基因编码是缺失的。

Sangamo当时表示，它可能不得不将注意力转移到第二代ZFN技术上，希望它能有更大的潜力，如果是这样的话，它可能会导致体内基因编辑项目出现相当大的延迟。

自那以后，已经证实没有更多的患者将接受第一代ZFNs，其下一个体内基因组编辑临床试验预计将于2020年年底开始。

在CHAMPIONS试验中登记的6名患者中，有5名患者的SB-913既不能显示IDS酶的增加，也不能显示糖胺聚糖的减少。而在MPS II中，糖胺聚糖的积累与IDS水平不足会造成损伤，包括器官损伤。

第六个病人——接受了最高剂量的sb -913——的确有过一段时间的IDS增加，但在六周后消失了，Sangamo将其归因于一种被认为与免疫反应有关的轻度变应性鼻炎的发展。这一增加给了该公司一些安慰，该公司表示，它打算在另外三名患者身上测试高剂量。

在此期间，该项目没有任何更新，但可能会在12月17日的Sangamo研发日进行公布。

与此同时，Sangamo公司一直在大谈其基因治疗方案在血友病A和Fabry病方面的潜力，以及ZFN技术在体外基因编辑方面的应用，如ST-400、地中海贫血和镰状细胞病的治疗。

14. Selonsertib

适应症：非酒精性脂肪肝炎

公司：Gilead Sciences

Gilead Sciences的ASK1抑制剂selonsertib曾被认为是具有挑战性的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)类药物的领跑者，直到今年它遇到了瓶颈，在两项导致该项目结束的三期临床试验中没有达到预期。

Selonsertib是吉利德临床研发的三种NASH药物之一，希望它能帮助减少脂肪肝患者的纤维化或瘢痕。今年2月，STELLAR-4的数据有所下降，表明它在改善因NASH导致的代偿性肝硬化患者的纤维化方面并不优于安慰剂。

随后在4月进行了STELLAR-3读数，其中selonsertib在减少由NASH导致的桥接性纤维化(也称为3期纤维化)患者瘢痕方面比安慰剂差。一些分析人士说，鉴于其二期临床试验的表现乏善可陈，这一结果并不令人意外。

Gilead在其产品线中还有另外两种临床级NASH资产，即FXR激动剂cilofexor和ACC抑制剂firsocostat，它们都处于中期测试阶段，但是现在它面临着被至少一个竞争对手超越的可能。尽管NASH是一个很艰难的目标，但是过去几年已经陆续有了多个其他的候选对手，包含2016年吉利德自己的simtuzumab。

目前为止，只有Intercept Pharma公司的obeticholic acid这一种新的疗法在试验中显示出活性，尽管它有一些安全性问题， 包括一些患者出现了严重的瘙痒。这种药物已经作为Ocaliva用于治疗原发性胆道胆管炎，并且在NASH中已经提交了申请，FDA将在明年做出决定。假如获得了NASH的批准，EvaluatePharma估计该药物的最高销售额为20亿美元。

吉利德表示将从失败的STELLAR试验中吸取教训。例如，通过为NASH开发新的诊断方法，可以改进测试，并尝试与其他候选者一起推进测试。它曾表示，它认为有效治疗NASH的关键在于联合用药，在未来几周阿特拉斯联合用药试验公布时，将对今后的道路有更清晰的认识。

与此同时，该公司继续增加在这一领域的研发项目，例如最近与Insitro达成了一项10亿美元的协议，其中包括1500万美元的预付款，用于创建NASH的疾病模型，并发现影响疾病进展或消退的靶点。

15. Toca 511/Toca FC

适应症：复发性高级别胶质瘤

公司：Tocagen

我们列表中的第三种治疗高级别胶质瘤(HGG)的失败的癌症药物提供了进一步的证据，如果需要的话，这种疾病似乎可以摆脱任何与之对抗的东西。

在艾伯维的depatua - m和BMS的欧狄沃未能达标后，Tocagen成为最后几家在癌症治疗项目上处于后期阶段的公司之一，但在9月，它透露其Toca 511/Toca FC基因治疗也失败了。与Toca 5试验中的护理标准治疗相比，它错过了总体生存率的主要终点，而且所有的次要结果测量也都不及格。

这个结果迫使Tocagen采取了激烈的应对措施， 由于该组合药物在Tocagen的研发管线中占有重要地位，所以公司裁剪了三分之二，约55名员工，并开始对未来的选择进行评估。

Toca511是一种可注射的逆转录病毒复制载体，它被传递到癌细胞，并编码一种称为胞嘧啶脱氨酶(CD)的前药物激活酶。与此同时，Toca FC是一种尚在研究中的化疗前药，5-氟胞嘧啶(5-FC)，在被CD催化之前是不活跃的。该疗法的原理是，只有癌细胞表达CD，从而激活治疗的化学成分，从而保护健康组织。

Tocagen正在继续对新诊断的胶质母细胞瘤进行2/3期试验，对非肌肉浸润性膀胱癌进行1期试验，但上个月在圣地亚哥举行的神经肿瘤学会年会上，也有一些来自Toca 5的令人鼓舞的消息，这可能会给该项目带来一线生机。

关于对失败试验的分析说明中，Tocagen说，在一组60名HGG第二次复发的患者中，与标准的护理相比，死亡风险降低了57%，存活率提高了一倍，IDH1突变的患者获益最大。

如果Toca 511/Toca被证实终结，这将使Celgene的蛋白酶体抑制剂marizomib成为少数有潜力在未来几年内对胶质母细胞瘤产生阳性晚期结果的药物之一。