当阿尔兹海默症（Alzheimer's disease, AD）无情地侵袭父母，家属便被拖入了痛苦的深渊。曾经，父母是家庭的坚实依靠，他们的记忆里装满了家族故事与生活智慧。可患病后，初期的小遗忘逐渐恶化为严重的认知障碍，他们的记忆丧失通常是从近期记忆开始逐渐向远期记忆发展，到了晚期，他们丧失了基本的生活自理能力，免疫系统受到极大影响，身体机能全面衰退直至崩溃。促使投资阿尔兹海默症的初创公司源于目睹亲人的这个过程，太痛了。
日前，针对 β- 淀粉样蛋白（Aβ）寡聚体的Galimedix的口服剂型GAL101正式开启临床I期的安全性实验入组。
GAL101的滴眼液剂型针对干性AMD的临床II期入组也即将开始。
阿尔兹海默症是一种进行性的神经退行性疾病。主要病理特征包括大脑中 β- 淀粉样蛋白沉积形成的老年斑、tau 蛋白过度磷酸化导致的神经原纤维缠结。这种疾病不仅对患者本身的生活质量造成毁灭性的打击，还会给家庭带来沉重的照顾负担，包括经济、心理和时间等多个方面，同时也给社会的医疗资源和长期护理体系带来巨大的压力。阿尔兹海默症通常经历多个发展周期，首先是临床前阶段，此阶段可能在症状出现前数年至数十年就悄然开启，大脑中 β- 淀粉样蛋白开始沉积，却无明显外在表现，仅通过特殊检查可发现端倪；接着进入轻度认知障碍阶段，一般持续 1 至 3 年，患者有轻微认知问题，近期记忆减退，复杂认知任务受困；随后是轻度痴呆阶段，约 2 至 10 年，认知障碍加重，记忆受侵，空间定向与语言能力变差，情绪性格改变但仍有简单自理能力；中度痴呆阶段持续 1 至 5 年，认知功能严重受损，语言表达理解困难，生活自理能力大幅下降且伴有行为异常；最后是重度痴呆阶段，持续数月至数年，患者完全丧失自理能力，意识模糊，身体机能全面衰退，常因感染等并发症导致器官功能衰竭而走向生命终点。全世界每 3 秒就增加一名阿尔兹海默病患者。目前，全球约有 5500 万痴呆患者，其中阿尔兹海默症患者占了很大比例。据估计，全球 65 岁以上的人群中每十人就有一名阿尔兹海默症患者。阿尔兹海默症可以使人在 30 - 60 岁患病，不过 95% 的情况下，多见于 65 岁以后的老年人，患病后受折磨 10 - 30 年直到他们死去。全球阿尔兹海默症患者数量不断增长，预计到 2030 年，全球阿尔兹海默症患者数量将达到约 7800 万人，到 2050 年将接近 1.39 亿人。
阿尔兹海默症的发病机制涉及多种假说，其中 β- 淀粉样蛋白沉积学说指出，β- 淀粉样蛋白异常聚集形成斑块，引发一系列毒性反应，损伤神经元；Tau 蛋白过度磷酸化假说表明，Tau 蛋白过度磷酸化后聚集形成神经纤维缠结，致使神经元结构与功能受损；胆碱能功能缺损学说认为，胆碱能神经元受损，乙酰胆碱减少，影响认知功能；兴奋性氨基酸毒性学说提出，兴奋性氨基酸浓度过高致神经元过度兴奋而损伤；炎症反应学说强调，神经炎症反应参与其中，对神经元造成损害并推动神经退行性改变，这些假说相互交织、协同作用，共同推动了阿尔兹海默症的发生与发展进程。
阿尔兹海默症药物开发面临着诸多严峻挑战。其病因复杂且尚未完全明晰，涉及多因素交织的病理网络，难以确定单一关键靶点。个体差异显著，患者症状表现、进展速度与药物反应各不相同，难以制定普适性疗法。此外临床前模型难以精准重现人类疾病全貌，临床试验中，诊断的复杂性致使早期患者筛选困难，漫长的观察周期与涉及认知功能、生活能力、神经影像等多维度，且易受干扰的评估指标，都极大增加了研究成本与难度。同时，血脑屏障限制药物入脑，多靶点治疗虽有必要，却在设计、研发与安全性评估上举步维艰。开发一款阿尔兹海默症药物的成本通常在数十亿美元，以阿杜那单抗为例，美国渤健公司（Biogen）从 2007 年 11 月获得阿杜那单抗的研发许可，到 2020 年 7 月向 FDA 提交上市许可申请，历经十余年，研究人员在 3482 名患者的三项独立研究中评估了阿杜那单抗的疗效。由日本卫材药业（Eisai）和渤健联合开发的仑卡奈单抗，其研发历程可追溯至上世纪 90 年代，到 2023 年 7 月获得美国 FDA 完全批准上市，前后花费了约二十多年时间 ，仑卡奈单抗的全球大型 III 期临床试验 CLARITY 共纳入了 1795 例早期阿尔茨海默病患者。由卫材公司开发的多奈哌齐也历经约 13 年左右。阿尔兹海默症药物研发的失败率极高，据统计，2002 年至 2012 年之间开展的 413 个 AD 药物临床试验，99.6% 都以失败告终。自 2003 年至 2021 年 6 月，渤健 / 卫材公司的 Aβ 抗体 aducanumab 是 FDA 批准的首个治疗阿尔茨海默病的新药（争议较大），而在这期间投入了 2000 多亿美元用于阿尔兹海默症新药研发，却仅有少数药物能获批上市。
虽然面临巨大的不确定性，但阿尔兹海默症药物开发的前赴后继具有深远的社会意义。它是对无数患者及其家庭的有力支持，这也是对人类大脑认知与神经科学研究的强力推动，彰显人类在面对疑难病症时的坚韧不拔。
单抗类：礼来的 Donanemab 等药物通过精准识别和清除大脑中的 β- 淀粉样蛋白聚集体发挥作用，目前正在探索不同给药方案、治疗时机及联合用药等，以提高疗效和安全性。
小分子药物：BACE1 抑制剂可抑制 β- 淀粉样蛋白前体蛋白的切割，减少 β- 淀粉样蛋白产生，虽此前一些该类药物因安全性或疗效问题受限，但仍有相关药物在优化和深入研究。
★ Tau 蛋白靶向药物
由于 Tau 蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结是阿尔兹海默病的重要病理特征，多种针对 Tau 蛋白的药物处于临床研发阶段，包括 Tau 蛋白抗体、Tau 蛋白激酶抑制剂等，旨在阻止 Tau 蛋白的异常磷酸化和聚集，减缓神经退行性变进程。
★ 神经炎症调节药物
神经炎症在阿尔兹海默病发生发展中起重要作用，一些细胞因子抑制剂或免疫调节剂正在临床试验，通过调节神经免疫系统，抑制炎症反应，减轻神经元损伤，进而评估其对患者认知功能和病情进展的影响。
传统的乙酰胆碱酯酶抑制剂如加兰他敏等虽已获批上市，但相关新型药物或改进剂型仍在研发，如2024年7月获FDA批准的Alpha Cognition 公司的口服缓释药物 Zunveyl，它是加兰他敏的前体药物，它能够在口服通过胃部时保持惰性，有助于预防与原药相关的令人不适的副作用，如恶心、呕吐和食欲不振等。
★ N - 甲基 - D - 天冬氨酸受体拮抗剂
在美金刚的基础上，研究人员正探索更具选择性和有效性的同类药物，以改善患者的认知功能和行为症状。例如，Axsome 的AXS-05 在治疗阿尔兹海默病激越症状复发的 Ⅲ 期 ACCORD 试验中达到主要终点及关键次要终点。
★ 神经递质调节药物
除乙酰胆碱和谷氨酸外，调节多巴胺、5 - 羟色胺等神经递质水平或功能的药物也在临床研究中，期望找到更全面的症状改善方法。
利用干细胞的自我更新和分化能力，将干细胞移植用于替代受损神经元或提供神经保护因子，以改善病情，但此领域尚处早期临床研究阶段，面临细胞来源、移植安全性和长期疗效等挑战。
★ 基因疗法
通过病毒载体将特定基因导入患者大脑，调节与疾病相关的基因表达或修复基因突变等，不过技术复杂性和潜在风险需进一步评估和解决。
★ 肠道菌群调节药物
因肠道菌群与大脑间存在 “肠 - 脑轴” 双向通讯和相互作用，且阿尔兹海默病患者肠道菌群组成有改变，调节肠道菌群的药物或益生菌制剂等在进行临床研究，探索其治疗潜力。
★ 认知训练与康复疗法
基于计算机的认知训练程序、虚拟现实技术等非药物干预手段的认知训练和康复疗法也在不断发展完善，并探索与药物治疗的联合应用模式，以评估其对患者认知功能、日常生活能力和生活质量的改善效果。
FDA近几年批准的阿尔兹海默药物具有重要突破意义，如阿杜卡玛单抗、仑卡奈单抗等药物，是针对 β 淀粉样蛋白靶点的新疗法，为治疗提供了新方向；开启了阿尔兹海默病的 “对因治疗” 时代，可延缓病情进展；给患者及家属带来希望，也为科研人员探索病因和研发新药提供了信心；推动了相关疾病领域的研究与治疗技术的发展。
但这些批准药物也有其局限性，如阿杜卡单抗、仑卡奈单抗等为静脉注射剂型，需要患者定期到医院进行注射治疗，这对于患者及其家属来说，增加了时间成本和经济负担，可能影响患者对治疗的接受度和依从性，仑卡奈单抗等药物，还可能导致脑肿胀、出血等严重副作用。已批准的阿尔兹海默药物大多价格昂贵，礼来公司的多奈单抗，12 个月的治疗费用约为 32000 美元，卫材和渤健的仑卡奈单抗的仑卡奈单抗，年治疗费用为 26500 美元，长期使用，给患者家庭和社会医保系统带来了沉重的经济负担，部分患者因经济原因可能会放弃治疗。
另一方面，这些药物的获批也对开发公司带来巨大收益，Donanemab于2024年7月2日获FDA批准上市，据GlobalData预测，到2030年，Donanemab的全球销售额有望达到20亿美元，而其竞品Eisai/Biogen的Lecanemab届时销售额预计为35亿美元。
但渤健的阿杜卡单抗的销售额确远未达预期，虽然获得FDA批准，但存在较大争议，发起的两项大规模 Ⅲ 期试验结果显示，一项试验中高剂量阿杜卡玛单抗可带来 22% 的认知改善，但另一项试验中却未显示出明显效果，这使得医生与患者对其疗效信心不足，影响了药物的推广与使用，且阿杜卡单抗每年约 56000 美元的定价，对患者和医保支付方来说负担过重。
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GAL101 是 睿盟希投资公司Galimedix Therapeutics 研发的一种用于治疗眼科疾病（干性AMD及青光眼）及阿尔兹海默病的小分子化合物。GAL101 旨在靶向 β- 淀粉样蛋白（Aβ）聚集物，阻止整个可能有毒的 Aβ 寡聚物的形成，并清除现有的 Aβ 寡聚物，从而实现神经保护和功能改善，在临床前的眼科模型中，已证实其能保护神经元视网膜细胞免受毒性损伤，此外，还有研究表明其在体内外均显示出逆转已建立的神经毒性过程的潜力。干性AMD及青光眼及阿尔兹海默症，这三种疾病都是与年龄密切相关。随着年龄的增长，发病风险显著增加。衰老导致的细胞代谢异常、抗氧化能力下降、蛋白质清除机制受损等，都可能促进这三种疾病的发生和发展。这三种疾病在病理机制上都涉及 Aβ 寡聚物的形成和累积，Aβ 寡聚物会导致神经细胞的损伤和死亡。GAL - 101 通过靶向 Aβ 寡聚物，能够从根源上减少这种病理过程，从而对这三种疾病都具有潜在的治疗作用。
以干性AMD为例，Aβ 单体的过度生产会导致错误折叠，这是病理的第一步。GAL - 101 靶向错误折叠的 Aβ 单体上的结合基序，只对错误折叠的 Aβ 单体起作用，不会影响正常的 Aβ 单体，使其保持完整。错误折叠的 Aβ 单体聚集形成多样的 Aβ 寡聚体，这些寡聚体对神经元高度有毒，多样的 Aβ 寡聚体进一步聚集形成 Aβ 原纤维 / 沉积物，沉积物激活免疫系统，免疫系统的过度激活（C3/C5）会导致视网膜神经元、视网膜色素上皮（RPE）细胞的死亡和玻璃膜疣（Drusen）的形成。目前FDA已经批准的Syfovre®、Izervay®【均为眼内注射】分别针对C3和C5补体通路，而GAL – 101进一步前移至针对错误折叠的 Aβ 单体，阻止形成Aβ 寡聚体。
2023年3月Galimedix和Thea达成战略合作，Thea 获得了 GAL101 在眼科领域欧洲、美洲、中东和非洲开发和商业化的独家权利。Galimedix 的 GAL - 101 与其他几种阿尔兹海默症相关产品在关键特性上的对照显示GAL - 101 可能在多个方面表现出优势，这些特性包括口服给药、耐受性与无毒、防止新的 Aβ 毒性形成、不干扰正常 Aβ、清除现有的 Aβ 毒性形式、恢复 / 改善神经功能、减缓 / 阻止病情进展、持续作用以及药物制造成本低且稳定。日前，GAL – 101已经开始在阿尔兹海默症临床I期安全性实验的入组。
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