FDA观点：利多卡因/丙胺卡因外用制剂的物理和结构特性（Q3）与产品体内外性质的相关性

摘要

背景和目的：过去几年，建议使用群体权重法证明几个局部皮肤外用药品的生物等效性（BE）。该方法的一个重要组成部分是对复杂的局部半固体制剂的物理和结构特性（Q3）进行全面表征。本研究的目的是确定局部利多可因和丙胺卡因制剂Q3表征对比是否能用于预测比较产品性质，通过该性质比较对利多可因和丙胺卡因在体外和体内的皮肤药代动力学（PK）进行评估。

方法：本研究评估的产品包括（1）参比制剂EMLA®（利多可因：丙胺卡因）乳膏（2.5%：2.5%）；（2）EMLA®乳膏仿制药；（3）Oraqix®（利多卡因：丙胺卡因）凝胶（2.5%：2.5%）复方制剂，规格与利多卡因/丙胺卡因乳膏相同。评估了三种药品的Q3特性对比。通过体外渗透试验（IVPT）比较了凝胶和乳膏中利多卡因和丙胺卡因的皮肤药代动力学（PK）。根据利多卡因和丙胺卡因的的皮肤PK终点，评估了乳膏仿制药、Oraqix®凝胶和EMLA®乳膏的BE。还在体内研究中使用真皮开放流微灌注（dOFM）在6名健康受试者中比较了EMLA®和Oraqix®的皮肤生物利用度。

结果：参比制剂和仿制利多卡因/丙胺卡因外用乳膏的Q3特性彼此相似，而与乳膏产品相比，Oraqix®凝胶的pH值较低，蒸发率较高、屈服应力较低且无乳滴。IVPT研究结果表明，参比制剂与仿制乳膏之间的利多卡因和丙胺卡因的皮肤PK相当。与EMLA®乳膏相比，Oraqix®凝胶中利多卡因和丙胺卡因的最大通量（Jmax）和曲线下面积（AUC）较低，并且发现凝胶和乳膏生物不等效。使用dOFM在健康受试者中进行的体内皮肤PK研究结果与体外（IVPT）结果一致。

结论：结果证明无论是体外（IVPT）还是体内（dOFM），比较三种利多卡因丙胺卡因外用制剂Q3相似性或与其他产品性质（皮肤PK）的相似性或差异性之间存在相关性。参比制剂乳膏和仿制乳膏之间Q3特性相似性与利多卡因和丙胺卡因的可比生物利用度（和生物等效性）准确相关并可预测，而参比制剂乳膏和凝胶之间的Q3特性差异与生物利用度的差异准确相关并可预测。

介绍

过去几年，建议采用群体权重法来支持证明多种外用药品的生物等效性。这种方法的另一个重要组成部分是全面表征复杂外用半固体制剂的物理结构特性（Q3）。

本研究的目的是确定比较局部外用利多卡因/丙胺卡因制剂Q3特性是否可用于预测比较产品性质，通过比较利多卡因和丙胺卡因的体外和体内皮肤药代动力学（PK）进行评估。本研究的具体目标包括：

表征和比较乳膏和凝胶制剂的Q3特性，每种产品都含有利多卡因和丙胺卡因；
使用体外和体内皮肤PK研究比较利多卡因/丙胺卡因乳膏和凝胶产品的性质。

材料和方法

本研究评估的产品包括

（1）参比制剂EMLA®（利多卡因；丙胺卡因）外用乳膏（2.5%；2.5%）；

（2）EMLA®乳膏仿制药；

（3）Oraqix®（利多卡因；丙胺卡因）牙科凝胶（2.5%；2.5%），处方不同，两种药物的规格相同。

这三种制剂评估Q3特性包括显微镜检查、pH值、蒸发速率和流变学行为。通过体外渗透性（IVPT）比较了凝胶和乳膏中利多卡因和丙胺卡因的皮肤PK，设计试验为重复研究（6个皮肤供体，每个供体6个样品重复），使用热分离的人体表皮和流通扩散系统。基于利多卡因和丙胺卡因的皮肤PK终点，评估仿制乳膏和Oraqix®凝胶与EMLA®乳膏的生物等效，采用参考标化平均生物等效性法（SABE）分析和90%置信区间（CI）评估。还在另一项体内研究中对6名健康受试者进行皮肤开放流微灌注（dOFM），比较了EMLA®和Oraqix®的皮肤生物利用度。IVPT和dOFM研究中所有产品的剂量均为10mg/cm2。

结果与讨论

质量检测和Q3性质

利多卡因/丙胺卡因乳膏参比制剂和仿制制剂Q3性质相似，但与Oraqix®凝胶不同：

利多卡因/丙胺卡因乳膏参比制剂、仿制制剂和Oraqix®凝胶的平均pH分别为9.10、8.90（即9.0±0.1）和7.65。
乳膏显微镜图像显示乳滴粒径直径为1-3μm，而Oraqix®凝胶是均匀无乳滴的体系。在低温扫描电子显微镜（cryo-SEM）下，乳膏表现出与凝胶不同的微观结构（图2）。

性质测定

1. 使用IVPT进行体外皮肤PK研究

2. 使用dOFM进行体内皮肤PK研究

结论

结果证明了三种产品的Q3相似性（或差异性）与其相应的皮肤PK之间的相关性，包括体外（IVPT）和体内（dOFM）。参比制剂乳膏和仿制药乳膏之间Q3特性相似性与两种乳膏之间利多卡因和丙胺卡因的可比生物利用度（和生物等效性）相似性准确相关，并且可预测两种乳膏之间的生物等效性。参比制剂乳膏和凝胶制剂之间Q3特性的差异与生物利用度的差异准确相关，并且可以预测。

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