一文了解BCL2抑制剂最新研发动态及市场竞争格局。近日，诺诚健华（InnoCare Pharma）宣布，其自主研发的BCL2抑制剂ICP-248联合布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂Orelabrutinib（奥布替尼）一线治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的临床试验在国内获批（受理号CXHL2301460、CXHL2301461）。
这项多中心、随机对照、开放标签的临床研究旨在评估ICP-248联合orelabrutinib与免疫化疗在初治CLL/SLL患者中的疗效和安全性。
ICP-248是一款新型口服高选择性BCL2抑制剂，旨在作为单一疗法或与其他疗法联合治疗血液系统恶性肿瘤。BCL2是细胞凋亡通路的重要调控蛋白，其表达异常与多种恶性血液肿瘤的发生发展相关。ICP-248通过选择性地抑制BCL2，恢复肿瘤细胞程序性死亡机制，从而发挥抗肿瘤疗效。
B淋巴细胞瘤-2（B-cell lymphoma-2）基因，简称BCL2，是凋亡明星靶点BCL2家族的第一个成员，也是细胞凋亡研究中最受重视的原癌基因，因其抗凋亡的功能素有细胞“守护神”的美誉。
BCL-2 家族分类及各亚类蛋白相互作用结构
BCL-2蛋白家族非常庞大，按功能可分为促凋亡蛋白和抗凋亡（促存活）蛋白，前者由BH123（含有多个BH同源区域）蛋白和BH3-only（仅含BH3结构同源域）蛋白这两个亚家族组成，后者由BCL-2以及它的近亲蛋白组成。
相比于正常细胞，BCL-2蛋白在癌细胞中的表达高度上调，使它成为癌症治疗中的理想靶点。因此，有效靶向BCL2的药物研究也成为肿瘤治疗领域的一大热点。
一、全球首款BCL-2抑制剂维奈妥拉，市场表现亮眼
药融云数据库显示，目前在全球范围内上市的BCL-2抑制剂仅有维奈妥拉。维奈克拉（venetoclax）作为全球首款且唯一上市的高选择性BCL-2抑制剂，由艾伯维与罗氏合作开发。Venetoclax是一类新特异性拮抗Bcl-2的BH3模拟物，模拟BH3-only蛋白的作用，与促生存蛋白结合，如Bcl-2，并抑制Bcl-2结合BAX或BAK的能力，从而有效地引起细胞凋亡。
维奈克拉于2016年4月首次在美国上市，现已在全球80多个国家获得批准，用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小细胞淋巴瘤（SLL）、急性髓系白血病（AML）等。2020年12月，维奈克拉在中国获批上市，与阿扎胞苷联合用于治疗因合并症不适于接受强诱导化疗或者年龄75岁及以上的新诊断成人AML患者。并于2022 年纳入国家医保目录，2022年全国医院销售额达9833.85万元。
维奈克拉全球临床试验信息查询
图片来源：药融云全球临床试验数据库
除此之外，venetoclax正在进行超过230个临床试验，来评估该药用于治疗多种血液系统恶性肿瘤的效果。除了治疗AML，维奈克拉在国内还被开发用于治疗复发或难治性CLL/SLL、复发或难治性多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征（MDS）等疾病。
据艾伯维公司财报，2018年至2022年维奈克拉的销售额分别为3.44亿美元、7.92亿美元、13.37亿美元、18.2亿美元、20.09亿美元，连续数年保持两位数的增长，在慢性淋巴细胞白血病/急性髓系白血病（CLL/AML）领域地位稳固，是近年来新的重磅药物之一。
二、国产BCL-2抑制剂崛起，多家药企抢滩布局
此外，有30多种靶向BCL-2的药物处于临床阶段。其中，研发进度较快的BCL-2抑制剂有雅培制药/艾伯维的navitoclax、亚盛医药的lisaftoclax（APG-2575）、百济神州sonrotoclax（BGB-11417）等，当前处于III期临床阶段。在国内，还有正大天晴、复星医药、诺诚健华、和正医药等数十家企业布局，适应症布局基本都参考了维奈克拉覆盖的适应症。
国内布局BCL-2抑制剂企业在研适应症分布
图片来源：药融云全球药物研发数据库
1. 亚盛医药Lisaftoclax（APG-2575）
Lisaftoclax 是亚盛医药自主研发的第三代口服BCL-2选择性抑制剂，也是全球第二、国内首个进入关键注册临床阶段且具有明确疗效的BCL-2选择性抑制剂，正在全球范围内开展涉及多个血液肿瘤和实体瘤适应症的临床试验。
药融云数据库显示，目前，Lisaftoclax共获5项美国FDA授予的孤儿药资格认证（ODD），用于治疗华氏巨球蛋白血症（WM）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、多发性骨髓瘤（MM）、急性髓系白血病（AML）、以及滤泡性淋巴瘤（FL）。
2023年8月，Lisaftoclax在美国获批Ⅲ期临床, 有望加速成为全球第二个获批上市的Bcl-2抑制剂。同时，亚盛医药也是国内针对Bcl-2抑制剂的研究进展最快、开展的临床试验最多的企业，目前已经有5款在研BCL-2抑制剂药物（APG-2575、APG-1252、UBX1325、AT-101、UBX-1967），后四款均处于2期临床阶段。
亚盛深耕细胞凋亡领域，围绕Bcl-2为主线外延至多个靶点领域，APG-2575领衔5项FDA孤儿药资格，涉及多个适应症布局，目前在核心适应症CLL/SLL中占领先地位。
2.百济神州sonrotoclax（BGB-11417）
Sonrotoclax（BGB-11417）是百济神州自主研发的第二代高选择性、强效的BCL-2抑制剂，在生化试验中显示出相比Venclexta（维奈克拉）更强效的活性，并可能具备克服维奈克拉的耐药性的潜力。由此，百济神州还启动了Sonrotoclax头对头维奈克拉的临床试验。
BGB-11417是百济神州继BTK泽布替尼之后的又一血液瘤重磅单品，不仅可以单药使用使细胞凋亡的程序恢复来杀伤癌细胞，同时还可以联用其他药物增加癌细胞对药物敏感性。此外，其另一款新一代BCL-2抑制剂BGB-21447，可对BCL-2野生型和多种耐药突变型（包括G101V、D103Y等）进行高效靶点抑制，目前处于1期临床阶段。
百济神州BCL-2抑制剂临床试验信息
图片来源：药融云中国临床试验数据库
值得一提的是，2023年百济神州的BTK抑制剂泽布替尼全球销售额达13亿美元，首次突破十亿美元大关，正式跻身“重磅炸弹”药物（全球年收入≥10亿美元的药物）行列，改写了国产创新药的历史。以往，一款药物从获批上市到成为“重磅炸弹”药物，通常需要约10年时间，而泽布替尼仅用了3年。
归其原因，其中一方面在于泽布替尼凭借更优异的疗效和安全性，在头对头试验中击败伊布替尼（全球第一款同类抗癌药），确立了全球同类最佳药物的地位。如今百济神州又启动Sonrotoclax头对头维奈克拉的临床试验，结果如何值得期待。
3.复星医药FCN-338
FCN-338是复星医药旗下子公司自主研发的一款口服BCL-2选择性小分子抑制剂，目前在国内处于II期临床研究阶段。药融云数据库显示，2020年7月，FCN-338在国内获批临床，用于治疗血液系统恶性肿瘤。2021年10月，FCN-338在国内获批第二项临床试验，用于治疗复发或难治性B细胞淋巴瘤。2020年10月，复星医药授予礼来在除中国大陆、中国香港及中国澳门地区之外的全球其它区域独家开发、生产和商业化FCN-338的权益。
2023年3月，FCN-338联合阿扎胞苷或化疗治疗髓系肿瘤的临床试验获批。2024年1月，FCN-338联合地塞米松治疗系统性轻链型淀粉样变性患者的临床试验获批。2024年2月，拟以FCN-338联合FCN-647治疗既往未治的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者的临床试验获批。
FCN-338药品研发历程时间轴
图片来源：药融云中国药品审评数据库
除了小分子化药，在研BCL-2抑制剂药物类型还涉及反义RNAi药物。比如BP1002是一种中性电荷、掺入脂质体的反义RNAi药物，通过在mRNA水平而不是蛋白质水平上靶向BCL-2，从而抑制BCL-2的蛋白质合成。临床前研究显示，BP1002是针对BCL-2的有效抑制剂，其良好的安全性应使BP1002能够与批准的药物进行联合治疗，并且BP1002与地西他滨的组合对venetoclax耐药的细胞有效。
总结：
自1984年BCL-2蛋白首次被发现以来，经过近四十年的深入研究和探索，全球范围内仅有一款BCL-2抑制剂成功获得批准并上市，充分展现了该领域的研发难度与挑战。然而，随着科研技术的持续进步，全球范围内已有多款BCL-2抑制剂进入临床试验阶段，这些药物主要聚焦于血液系统肿瘤的治疗，为患者提供了新的治疗策略和希望。
目前，BCL-2赛道展现出巨大的发展潜力，众多国内外药企纷纷在此领域积极布局，力求取得突破。随着更多国内企业的参与和研发力度的加大，相信BCL-2抑制剂领域将迎来更加广阔的发展前景，为血液系统肿瘤的治疗开辟新的道路。
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