新药早期开发中关键理化性质考量-稳定性系列之固态稳定性

在新药早期开发阶段，药物在体内足够暴露量成为制剂开发所追求的一个重要目标，即高生物利用度，为了保证和达到这个目标，离不开前文谈到新药开发早期中两个关键药物理化性质-溶解度和渗透性，而影响口服药物开发进展的另一个关键性因素-药物的稳定性，在新药研发的早期阶段，准确及高效对其进行评估也是至关重要。

如果说药物的稳定性所追求的终极目标是在货架期内药物能够保持物理化学，生物学和微生物学稳定性，那么，在药物发现和开发过程中药物的稳定性同样影响和制约药物的研发进度以及产品最终能否上市。在药物发现和开发过程中，尽可能选择稳定的药物开发形式（如优势晶型），与API相容性较好的辅料，对药物稳定性友好的生产工艺以及保证制剂产品稳定的包装形式，保证药物物理化学稳定性，以免对药物检测数据可靠性和准确定产生误导，对药物关键理化性质（如溶出，晶型，BA/PK）造成改变以及对由于不稳定产生的降解杂质对于体内的安全性造成严重的影响。

如果说选择大于努力，那么选择一个稳定的药物去开发，要比努力去维持药物的稳定性可能可实施性更加强，可以节省更多的时间与资源，可能在药物早期阶段耽搁点时间，在药物后期开发阶段必定不会因为稳定性问题而踌躇不前。此问我们简单谈谈在药物开发早期阶段，如何尽可能地找到稳定的药物去开发（新药IND多以口服固体制剂为主，本文主要考量为普通口服固体制剂早期开发稳定性问题研究要点）。

a.优选药物优势晶型作为候选固态形式进行开发

同一药物分子不同晶型具有不同的内部结构继而导致药物具有不同的性质，如热力学稳定性，为了确保在整个药物开发过程中药物及药物制剂的稳定性，新药研发过程中优先选择最稳定的药物晶型进行研究，即优势晶型（热力学稳定晶型）。当然，优势晶型可能是单一晶型，也可能是按照一定比例两种或者多种晶型的混合物。识别并选择能量最低的优势晶型进行开发，在一定程度上可以避免HIV蛋白酶抑制剂利托那韦那样的灾难（与上市的多晶型相比，能量更低的多晶类型在批准后出现）。

当然，也有特殊的情况，当面临低溶解度或降低Tmax或增加Cmax的愿望时，通常开发稳定的无定形形式比亚稳的多晶型更有效，以提供疗效益处。如果不是基于提高药物体内的暴露的原因，而是出于制造方便或其他商业原因，希望开发亚稳态晶型或无定形形式，必须确保对患者没有重大风险，必须对所涉及的风险进行风险评估与控制。当然，在有疗效益处的情况下也应如此。面对难溶性药物的增加，选择亚稳定甚至无定形形式的频次在增多，但是稳定晶型仍然是晶型筛选的首要选择。

在创新药开发早期阶段，新药公司内部就应该制定合适固态形式筛选策略，以寻找最低能量的多晶型。多晶型现象在药物固态筛选中是普遍存在的现象，并且可能出现在所有类型的化合物，包括盐，共晶以及手性和外消旋化合物。稳定晶型筛选的过程是艰巨的和耗时的，因为：

A.  必须进行各种物理和化学性质的表征（图1，图2），并且进行各种物理和化学特性的稳定性；

B.  药物多晶型的研究并不是微不足道的，因为亚稳态多晶型可能伪装成最稳定的形式；

C.  每种化合物都是不同的，寻找药物多晶型是一项复杂的经验活动，尽管最近自动化的进步有望使这项活动的劳动密集度降低。

图1 药物多晶型对于药物理化性质的影响（参考文献1）

图2 多晶型药物物理性质（参考文献2）

随着固态形式的变化，化学和物理特性可能会出现显着差异，从而影响药品的可制造性，性能和/或质量（如图1，图2所示）。一般多晶型药物的性质可分为以下几种：①堆积性质：如摩尔体积，密度，电导率等；②动力学性质：溶出，溶解度，化学反应速率，物理稳定性等；③热力学性质：熔点，焓，熵等；④光学性质：电子跃迁差异；⑤机械性质：流动性，可压性，硬度等；⑥表面特性：表面自由能，表面张力，晶习等。

图3 在药物多晶型筛选中药物理化性质的检测技术与标准（参考文献3）

同种药物分子不同晶型存在诸多性质的差异，在晶型筛选过程中如何设置标准就显得至关重要。图3展示了赛诺菲-安万特固态科学家有关早期药物开发中比较关注的药物性质的一些标准以及相关的表征手段，通常考量的药物性质如药物物理化学稳定性，熔点，溶解度，引湿性，晶癖，流动性，可压性，体内生物利用度以及可生产性等。

多晶型药物根据其稳定性可以分为稳定型、亚稳定型和不稳定型。不同药物晶型中内部分子间作用力不同，晶格排列和晶格能均存在差异，因此药物的稳定性也有着较大差异。一般地，稳定型和亚稳定型晶型化学稳定性较好，具有成药性; 不稳定型虽溶解度大、溶出速率快，但化学稳定性差。药物晶型在温度、光照、湿度以及放置时间等影响下可相互转换，晶格的破坏会引起晶型的改变，从而改变药物的稳定性（图4）。

图4. 表示药物固体中经历的有序度（不按比例）及其分类（参考文献4）

值得注意的是药物的固态形式（即盐型，共晶，多晶型或无定形）可以对药物溶解度，溶出以及随后的口服吸收产生深远的影响。由于不同的多晶型形式可以共存于同一NCE，因此确定稳定的多晶型形式并确保在药物开发的不同阶段使用相同的形式非常重要，以便可以保持足够和一致的暴露。这对于吸收仅受其溶解限制的分子尤其重要。因此，建议在动物PK研究之前对非BCS1化合物进行多晶型筛选，无论游离形式还是盐型。盐型的采用应基于相对于游离形式的增强PK性能和/或可制造性。

总结

晶型选择通常是一个团队协作过程，涉及多个关键人员，包括制剂科学家，材料科学家以及过程化学家等。评估并比较每种晶型的理化性质，以决定应选择哪一种。要仔细考虑的关键物理性质是化学和物理稳定性，溶出速率，生物利用度，溶解度和吸湿性等。除了以上，还应考虑可制造性和可加工性。一般情况下，晶型选择的决定性因素是稳定性和溶解性。通常优选并开发热力学稳定的多晶型，因为它在制造，包装和储存期间具有最低的相变风险。在特殊情况下，由于体内暴露的原因，开发低能量的晶型可能不可行，因此可能更需要开发亚稳的多晶型甚至无定形（即固体分散体）。

本文的主题是稳定性之固态稳定性，可能仅仅介绍了一种简单的固态形式的筛选理念，那便是尽可能选择优势晶型，即稳定晶型。笔者在曾经的研发经历中，在IND申报中，由于合成工艺的问题，在前期筛选的所谓优势晶型，再也不发析晶出来，即遭遇了“消失的多晶型”现象。而后不得不再次进行多晶型筛选，然后不得不又重新对处方前甚至处方工艺已经进行的工作进行重新的研究，无疑增加了工作量和资源的投入，而这仅仅是发生在临床前阶段，如果进入临床或者晚期临床甚至上市以后再遭遇晶型变更，那所需体投入将更是不可计量。

虽然晶型变可能会带来一些项目研发和上市进程的影响，但是如果掌握晶型变更对于药物理化性质及生物药剂学性质的影响，明晰晶型变更带来的差异，做好前后产品在安全性，有效性及稳定性的风险评估。基于研发进程，相信晶型变更不是洪水猛兽。

笔者可能经验有限，行文中若有不妥之处，还请体谅。

参考文献：

1. Drug polymorphism and dosage form design:a practical perspective

2. Solid form screening – A review

2. Crystal Polymorphism in Chemical Process Development

3. Compound selection for development – Is salt formation the ultimate answer? Experiences with an extended concept of the ‘‘100 mg approach’’

4. Solid-state analysis for pharmaceuticals: Pathways to feasible and meaningful analysis

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