PICS国际认证及其GMP与中国GMP的比较研究

摘要：目的主要介绍药品检查公约/药品检查合作计划（PIC/S）和PIC/S GMP，比较PIC/S GMP与中国GMP（2010年修订版）的差异。方法从PIC/S历史、成员与合作伙伴、成员权益、PIC/S GMP指南以及对药品生产企业的检查来阐述PIC/S；从质量、人员、硬件、软件等方面比较PIC/S GMP与中国GMP。结合PIC/S工作机制，分析加入PIC/S对我国参与GMP国际互认的意义。结果PIC/S提高药品获取许可的一致性，确保药品质量，促进国际GMP法规标准之协和以及GMP检查质量的一致化, 促进了GMP的发展。结论PIC/S GMP是国际上高水平的GMP，加入PIC/S对我国GMP与有关国家互认和我国医药行业加速进入国际市场有非常重要的意义。

1998年，我国开始在制药企业中推行GMP认证，当时的GMP条款是在世界卫生组织推荐的GMP条款基础上结合我国国情制订的。近年来，随着我国加入世界贸易组织以及制药行业的不断发展，我国于2010年重新修订了GMP条款。随着药品出口不断增加，作为药品国际贸易的基本准入制度，国际的GMP认证也日益增加[1]。目前我国制药企业申请的国际GMP认证主要包括：美国FDA、澳大利亚TGA、欧盟GMP认证以及国际药品检查合作计划（Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme，简称PIC/S）认证，其中美国FDA和欧盟主要是化学原料药的GMP认证，而澳大利亚则主要是中药的GMP认证。作为世界上唯一的由各国GMP检查权责机关组成的国际合作组织，PIC/S成立的宗旨为了消除药品贸易中的障碍，提高药品获取许可的一致性，确保药品质量，促进国际GMP法规标准之协和以及GMP检查质量的一致化。

1970年10月，欧洲自由贸易联盟（EFTA）中的10个国家，包括奥地利、丹麦、芬兰、冰岛、列支敦士登、挪威、葡萄牙、瑞典、瑞士、英国，为消除药品贸易壁垒、促进药品GMP执行的协调统一，成立药品检查公约（Pharmaceutical Inspection Convention，简称PIC），签署了最早的药品GMP检查双边互认协议（the Mutual Recognition Agreements，MRAs），随后匈牙利、爱尔兰、罗马尼亚、德国、意大利、比利时、法国和澳大利亚等8个国家也加入了PIC[2]。至1995年欧盟成立，由于欧盟法律规定：除了欧盟，欧盟成员国不能与其他国家签署条约，所以PIC受限于此而无法与其他国家签署协议，因此于1995年11月成立了相对PIC而言更加灵活的非政府性质的国际组织PIC Scheme，两者比较见表1。目前PIC与PIC Scheme并行运行，合称PIC/S，持续致力于促进GMP的国际交流合作和检查标准统一。

PIC/S的使命是引导药品领域统一的GMP标准和检查机构质量体系的建立、执行和维持。主要通过制定和推广统一的GMP标准和指南、培训监管机构特别是GMP检查员、GMP检查机构的评价和再评价以及促进与监管机构和国际组织的交流合作等一系列措施来实现这一使命。

PIC/S旨在通过制定统一的GMP标准和为培训检查员提供培训机会协调全球药品检查标准，促进GMP交流合作，增加检查机构互信，促进GMP发展、MRAs和统一。对于PIC/S成员，要求其采用与PIC/S要求等同的GMP检查体系，保证GMP检查体系的执行和交流合作，同时成员的检查体系要以PIC/S联合评价项目为基础进行再评价，不断完善和提高GMP检查体系，保持高水平GMP标准。

PIC/S现有55个成员（GMP检查机构），分属于49个国家及地区，另有4个合作组织（见表2）[3]。PIC/S组织内会员国拥有一致的GMP规范与检查系统，且相互承认检查结果，该组织颁发的GMP证书在PIC/S组织成员国之间相互认可，通过了某一成员国的PIC/S GMP认证也就意味着跨进了49个国家及地区的第一道门槛，所以，是进入国际市场的快捷通道之一。

PIC/S委员会、执行委员会和秘书处共同确保其工作宗旨和计划的制定、开展和实施。由成员代表组成的永久性委员会每年至少召开2次会议，修改PIC/S规章，决定新成员的加入，以及提出建立适用于不同类型产品生产和质量管理（GMP）的新指南，如血液制品、生物制品等。委员会还负责对PIC/S现行的GMP标准的修改、更新和完善，交流GMP检查信息和经验，提高GMP检查质量和检查员工作能力。通过GMP标准的研讨和联合检查促进成员问的交流，促进与非成员的合作等。国际组织的代表可被邀请作为观察员列席委员会会议，委员会也可以邀请申请加入组织的国家的检查员作为观察员参加会议[4]。执行委员会负责委员会的日常工作，必要时也可在委员会间歇期间召开会议，执行和监督委员会的决定、计划和建议。秘书处协调和操作各项活动，为有关方面提供服务，如给工作组、专家提供技术等方面支持，起草、修订和保存有关文件、建议和备忘录等。

PIC/S GMP的最新版本是PE009-14，于2018年6月20日在日内瓦修订，于2018-07-01生效，这是它的第17 次修订。PIC/S GMP更新比较频繁，每一到两年更新一个版本。PIC/S GMP包括Ⅰ 、Ⅱ部和20个附录：Ⅰ部是一般医用品GMP；Ⅱ部是原料药的GMP；附录则是针对某些特定领域的生产活动、特定的制造工艺，如生物制品、质量风险管理等[5]。

PIC/S GMP在国际药品GMP领域的影响力日渐扩大，代表了国际上高水平的药品生产质量管理规范。一些重要的非PIC/S成员如东盟、哥伦比亚等均承认PIC/S GMP。一些著名的国际组织如WHO，全球抗击艾滋病、结核和疟疾基金会等，认为PIC/S是“严格的监管机构”，对PIC/S成员批准上市的药品是认可的，列入了药品采购考虑范围。联合国儿童基金会与PIC/S也有紧密合作，国际药品认证中很有影响的“WHO药品资格预审规划”，在其年度报告中指出它的现场检查得到了PIC/S成员国的大力协助，PIC/S的成员法国为现场检查活动提供了重要的技术支持。WHO希望能够鼓励更多的PIC/S成员国与“规划”通力合作，2006年在发展中国家开展的现场检查工作中，90%有PIC/S的检查人员参与[6,7]。因此，PIC/S GMP在客观上消除了国际药品贸易中的壁垒，有利于促进药品国际贸易的顺利开展。

将PIC/S GMP与中国GMP（2010修订版）作对比（表3）。PIC/S GMP有Ⅰ、Ⅱ两部，较中国GMP体系庞大，内容丰富，条款多。中国GMP虽然涉及原料药的一些内容，但没有原料药的专门规范；而PIC/S GMPⅡ部是专门的原料药GMP。中国GMP共有14章、313条、12个附录；PIC/S GMPⅠ部是一般医用品GMP，共9章、272条，PIC/S GMPⅡ部共20章、373条，20个附录（表4）。

PIC/S GMP Ⅰ部只对整个药品生产质量管理过程作了一般性规定，对于一些特定领域的生产活动、特定的制造工艺，由单独的指南作为附录做出详细的指导。在每章开始，先提出对本章内容的一般原则性要求，然后分项目提出各个环节的具体要求。在框架上，PIC/S GMP Ⅰ部与中国GMP较为接近。在质量体系中，“产品质量回顾”是中国GMP没有涉及的，PIC/S GMP Ⅰ部对此部分详细规定：对所有经许可的药品，含出口专用产品，应每年进行一次产品质量回顾，并予以文件化：对原料及包装材料，特别是新供应商的审核，尤其是原料药供应链的可追溯性审核；对关键过程的控制与最终产品质量的回顾；不符合规定的所有批次及其调查的回顾；偏差调查及所采取的矫正预防措施的回顾；对工艺规程及分析方法变更的回顾；上市许可变更所提交、批准或拒绝的文件的检讨，包含出口专用文件在内；稳定性检测结果及任何不良趋势的检讨；所有与质量相关的产品的退回、投诉与召回及当时所做调查的回顾；产品生产与设备校正关系的回顾；为新上市许可与变更上市许可所做的上市后许诺的回顾；相关设备与公用设施的验证状态，如空调系统（HVAC）、水系统、压缩气体等。PIC/S GMP Ⅰ部详细地规定了文件的保存：应清楚界定与每个生产活动相关的记录及其存放处。必须具备安全管制，以确保记录在整个保存期间的完整性，且合适时必须进行确认；对于药品的批次文件，必须保存至该药品有效期后一年，或保存至该批次经由被授权人认定后至少五年，两者取其较长者；对于研究用药品批次文件必须保存到该批次的最终临床试验完成后或试验正式中止后至少五年。而中国GMP并没有对此进行详细的说明。在生产方面，PIC/S GMP Ⅰ部规定了当出现因生产限制造成的产品短缺时，所要采取如下措施：制造厂应向上市许可持有人报告可能导致供应异常的任何限制条件，以便上市许可持有人根据其法定义务向主管机关报告供应限制。这部分是中国GMP所未提及的。在投诉和产品召回方面，PIC/S GMP Ⅰ部比中国GMP多了对投诉（包括质量缺陷投诉）的处理和调查程序，调查与决策制定，根本原因分析及纠正与预防措施的详细说明：专人负责管理投诉和质量缺陷调查，并实施风险降低措施；应制定书面程序，描述收到投诉后采取的行动；所有投诉都应进行记录和评估；应记录与可能的质量缺陷有关的报告信息，包括所有原始细节；所有报告质量缺陷的有效性和范围应根据质量风险管理原则进行记录和评估，以支持进行相关调查和采取相应措施。由此，PIC/S GMP中有很多细节的内容需要我们不断地学习和以此为据，不断改进。

药品关系着人们的生命健康，其质量问题一直是全球关注的焦点。我国医药企业若想在激烈的国际市场竞争中占有一席之地，其基本条件之一就是要有为世界各国广泛接受的企业和产品质量保证体系。GMP是药品生产和质量管理的基本准则，也是衡量制药企业全面质量管理水平的标志。我国虽然对药品生产企业强制实施了GMP，但与大多数国家尤其是发达和重要的发展中国家尚未达成互认，这在很大程度上影响了我国医药行业的国际化进程。虽然PIC/S不是一个贸易协议，但从发展态势来看，其在国际药品GMP领域的影响力日渐扩大，一些重要的非PIC/S成员如东盟、南非、哥伦比亚等均承认PIC/S成员颁发的GMP证书，最近达成的东盟国家GMP检查MRAs初稿中，PIC/S的成员可直接被作为互认对象。东盟各国是我国药品出口的重要市场，加入PIC/S。达成和其成员国之间的GMP双边互认协议，可以为更多的国内制药企业提供进军当地市场的机会。再者，一些著名的国际组织如WHO、全球抗击艾滋病、结核和疟疾基金会等认为PIC/S是“严格的监管机构”，对PIC/S成员批准上市的药品是认可的，列入药品采购考虑范围。目前，美国食品与药品管理局（FDA）正在申请加入PIC/S，因此PIC/S成员身份对于药品的国际贸易影响重大，申请加入PIC/S是我们在GMP领域与国际接轨的需要，对我国医药行业走向世界意义重大。

PIC/S GMP是国际上高水平的GMP。PIC/S作为药品检查技术标准领域最权威的机构，在国际药品监管领域具有很强的国际影响力。随着全球药品供应链的日益复杂化，互相依赖彼此检查结果，实现国际药品GMP检查结果的MRAs成为了国际药品检查发展的必由路径。部分国家基于PIC/S检查标准建立了检查互信协议，进一步完善我国GMP检查体系，提高检查能力和水平，达到PIC/S要求是实现我国多边GMP MRAs的需要，也是我国药品监管与国际接轨的重要基础和前提之一。

参考文献

[1] 杨云. 国内与国际GMP实践中的差距[J]. 医药工程设计, 2008, 29(2): 17-19.

[2]PIC/S. PIC/S Introduction[EB/OL].https://picscheme.org/en/about.

[3]PIC/S. List of PIC/SParticipating Authorities[EB/OL].https://picscheme.org/en/members.

[4]PIC/S.The regulation and rules[EB/OL].https://picscheme.org/en/organisational-structure.

[5]PIC/S. PIC/S GMP Guide [EB/OL].https://picscheme.org/en/publications?tri=GMP#zone.

[6]PIC/S. PS/W 8/2005. PIC/S Blueprint [EB/OL]. https://picscheme.org/docview/3437.

[7] WHO. Prequalification of MedicinesProgramme. Annual Report 2006/2007/2008 [EB/OL]. https://extranet.who.int/pqweb.