高活性原料药口服固体制剂的委托生产要点考量和挑战

原料药口服固体制剂

摩熵医药（原药融云）

2023/05/06

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高活性原料药（Highly potent active pharmaceutical ingredients，HPAPI）口服固体制剂通常用于治疗一系列肿瘤疾病和慢性病。

然而，由于HPAPI较强的药理活性，可能对环境和工人健康和安全产生潜在影响。在考虑生产安全性的同时，还必须保证药物的稳定性和生物利用度，这使得管理HPAPI药物项目变得复杂且具有挑战性。对于这类药物研发者和合同制造商（CMO）来说，深刻理解产品分类和制造HPAPI药物的复杂性非常重要。

为了有效地解决HPAPI生产中出现的挑战，CMO合作伙伴必须具备良好的技术能力和运营能力，以便合规地制造高活性原料药口服固体制剂。因此，MAH委托生产时，选择擅长于HPAPI药物生产管理的CMO伙伴是关键。

以下是在考虑委托生产口服固体制剂时需要考虑的因素：

1.确定OELs/OEBs和相应的处理/控制要求

高活性化合物产生的职业风险是根据职业暴露限度（occupational exposure limits，OELs）或职业暴露等级（occupational exposure bands，OEBs）来确定的。OEB分类系统将化合物对人体影响通常从轻微至严重进行分类，然后根据分类等级确定处理/控制的相关要求。如果可用数据不足以确定化合物的OEL，通常就会使用OEB等级系统。这对于有效控制HPAPI药物制剂的生产至关重要。

2.考虑控制策略

在建立高活性原料药口服固体制剂生产线时，全面的隔离策略是关键。首先要确定活性成分对从事相关工作的人员是否有潜在危害，其实施重点是“源头控制”，即使用隔离器技术，防止操作人员在处理此类化合物期间的暴露风险。这是生产高质量高活性原料药口服固体制剂的必要条件。

对于不需要专线生产的产品来说，应进行质量风险评估，以确保已经采取了合理的控制措施以防止交叉污染。但是，在使用共用设备时，职业暴露风险和OEL/OEB分类不一定反映隔离要求的相应指标。在生产高活性化合物时，需要特别考虑技术和流程控制，以确保操作人员的安全，并将交叉污染风险控制在可接受的水平。

共用生产设施的控制策略受很多因素的影响，其中在生产含HPAPI制剂时需要考虑的一些关键因素包括：

01.毒理学和效价信息：获取职业安全和毒理学的专业知识和数据，以了解化合物对工作人员和患者造成的危害。

02.生产设施：需要控制室内压力，通过监测和有效性验证来监控和验证主要HPAPI处理区域。生产和实验室空间周围的气闸必须提供适当的压力控制，只有经过培训的员工才能进入HPAPI处理区域。采暖、通风和空调（HVAC）系统的设计必须以风险防控为基础，确保适当水平的AHU共享、过滤再循环或100%新鲜空气的单向流。在过滤和处理含有高活性药物成分的污染物时，隔离器、封闭式的通风系统、一般的HVAC排气系统等装置中的过滤器必须使用可安全更换的过滤器。

03.设备和工艺：需要进行风险分析，确定防护要求以限制/消除工作人员的暴露和交叉污染风险。ISPE基于风险的药品生产工艺（Risk-MaPP）已被广泛应用于管理交叉污染风险，以实现并维持产品质量与操作员安全之间的适当平衡。隔离策略需符合相关指导原则要求，包括一般通风、局部负压系统、隔离器（开放或密闭系统）中操作、及在线清洗等。

04.人员： 确保对从事HPAPI产品处理和生产的人员进行充分培训，并配备一支具备多年风险处理和控制经验、毒理学专业知识的专家团队。

在选择生产HPAPI药物的CMO时，需要综合考虑以上因素，并与潜在的供应商进行充分的沟通和尽职调查。同时，应根据自身公司的需求和战略，选择与之相符的CMO合作，确保能够满足高附加值药品生产的要求。

当然，MAH在选择CMO时，还有着更多的考量要点和潜在挑战，不同产品类型所应关注的CMO能力也会有所不同。为了更加深入的探究，药融圈联合施维雅共同邀请到来自CHEMPHARM和施维雅的专家共同开展以“全球业务布局下如何选择CMO的考量要点和挑战”为题的线上直播讨论。特邀制药行业CMO/CDMO领域资深专家姚川以及施维雅天津CMO业务负责人陈杰，于与各位线上相聚，分享CMO合作伙伴该如何选择的经验和方法。

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