“检验”二字很简单，真正做好却很难！即使在信息系统和自动化程度已经较高的现在，还是有很多检验项目和样品的前处理环节需要人去操作。”人”又是最不容易受控的一个因素，所以只要涉及到人员操作的环节或检验项目，都有可能会出现异常或OOS,导致工作无效的重复工作。今天，老王想通过在工作中几个小案例，和大家分享一下在调查过程中萃取的经验以及日常工作中预防问题发生的措施，希望带给大家一些启示，预防或减少实验室异常或OOS发生。
- 案例1：熔点测定不平行，如此这般就搞定！
详情回顾：检验人员做熔点测定时，3份结果极度不平行，导致RSD超标
调查关键词：样品处理过程（干燥、研细、堆实）
根本原因：样品未堆实，玻璃毛细管中的样品中间有空隙
处理措施：样品干燥后研细、堆实。堆实的过程中，可以先用手拿着毛细管在玻璃板上下振动使毛细管中的样品快速聚集到一起，然后取一个约长的玻璃管，连续多次将毛细管从管子上端放入，使其自然下落，直至样品堆实，样品的上端整齐。
老王提示：
1.熔点测定中影响结果主要因素就是样品的处理过程，因其主要依靠人的操作，人其实是GMP和各种操作中最不可控制的因素。
2.样品未烘干，样品未研细，样品未堆实、留有间隙等都有可能造成结果异常，故可通过细化操作SOP、在熔点仪旁边增加图示及提示提醒操作人员，制作培训视频等多种方式对操作人员进行多管齐下的培训，预防异常发生。
- 案例2：含量结果很诡异、英文标准重翻译！
详情回顾：某原料药含量为电位滴定，结果30.5%，明显低于限度要求≥98.5%......
调查关键词：检查操作过程与标准规定的一致性、英文翻译的标准、标准与原标准的一致性
根本原因：经过回顾操作过程，核对检验员使用的SOP与原标准对比发现：原标准为EP标准（英文），人员在翻译中文时，将振摇翻译成为搅拌，检验人员直接照着翻译稿处理供试品，导致供试品溶液在电位滴定时未完全溶解，最终出现结果明显偏低的情况。
处理措施：重新按照EP标准操作，将供试品加溶剂振摇溶解后再进行电位滴定，检测结果符合标准要求。并将此案例对所有人员进行培训，防止类似事情再发生！
老王提示：
1.如果采用的标准的原标准为外文，翻译过程中一定要与中国药典标准对照和比较，对于关键的 “动词”一定要三思而后翻译。
2.如果遇到试验结果异常的，一定要回顾整个实验过程与标准的一致性，再核对标准与原标准的一致性，以确认是否为标准翻译操作导致的操作错误！
- 案例3：滴定终点难判断、到底我该怎么办？
详情回顾：人员进行辅料含量滴定时，无法判断滴定终点，不知道该怎么办……
调查关键词：操作过程、标准、指示剂
根本原因：调查过程中通过核对SOP发现，SOP中指示剂的加入量不明确，没有规定加多少，操作者加入2滴，颜色不明显，故终点无法判断。
处理措施：指示剂加入5滴，颜色明显，终点可以明确判断
老王提示：
1.对于滴定的方法也需要做方法确认（已批准的方法）或验证（新方法），确认中将指示剂的加入量等确定好，写入SOP中，指导操作人员日常检测。
2.同时在实际操作过程中，如果发现SOP中描述不明确，导致操作无法进行时，应分析原因，查看方法确认或验证资料，以获得正确的操作方法。
- 案例4：有关物质超了标，认真计算很重要！
详情回顾：某原料有关物质检测中，检验人员报告结果超标……
调查关键词：从离结果最近的步骤开始、仔细对比色谱图、核对计算过程
根本原因：调查中了解到该原料药含量、水分、炽灼残渣等其他检验项目均合格，该原料也未出现过不合格的情况，调查中仔细对比对照色谱图与供试品色谱图，以及与历史供试品色谱图进行对比，发现与历史色谱图差异不大，故重点核对人员计算方法与过程后发现是人员计算错误导致。该方法为自身对照法，因多数检验中自身对照的稀释倍数都是供试品的1/100，但该产品的对照溶液是供试品溶液的1/500，人员计算时错将对照溶液当做1/100，才导致结果计算错误。
处理措施：
1.依据正确的倍数关系重新计算结果
2.计算过程采用excel表格（稀释过程与倍数固定，计算公式固定，降低出错率）
老王提示：
1.拿到色谱图，一定要仔细对比色谱图中主峰或待测物质的比例与对应的溶液的稀释倍数是否相符合，确认无误后再计算结果。
2.通常，自身对照溶液中主峰峰面积和供试品溶液中主峰峰面积的倍数关系和稀释倍数成比例。在异常或OOS调查中，通常也是从距离异常结果最近的步骤开始，便于及时找出异常产生的原因。
3.对于计算，一定减少用计算器手动计算，建议可采用excel等合适的方式，编辑固定计算公式（计算公式验证锁定、验证等），减少因计算公式错误导致的异常。也可以使用HPLC等仪器自带的软件直接计算结果，更为简便。
- 案例5：辅料含量差异大、对比图谱来调查！
详情回顾：审核记录与报告单时发现某辅料中一个成分的含量14.6%，虽然合格，但是明显高于历史批次的检验结果，也和本批次厂家报告单中结果不一致（7.6%）
调查关键词：熟悉每个品种实测结果、与历史结果对比、与厂家结果对比、与历史色谱图对比、典型色谱图
根本原因：调查时将本次检测的色谱图与历史批次的的色谱图进行仔细对比，色谱峰的峰形、峰高等都比较接近，最终发现是辅料中的两种成分峰定位错误，导致结果报出错误。
处理措施：
1.将本次检测色谱图重新标峰，计算结果为7.6%，与厂家报告单中结果一致。
2.检查历次检测中是否存在峰定位错误的情况。还好，历史批次中无色谱峰定位错误的情况发生。
3.调查人员出错的原因，是因为本次检测与上次该物料来样检测的时间间隔太长，人员未查看原来的峰定位，仅凭借自己的印象对对照品和供试品中色谱峰进行定位，故导致了该事件发生。
老王提示：
1.对于原辅料检验，结果出来后一定要与厂家报告单核对，如果结果差异挺大，建议进行调查和相应处理；
2.调查中要对比和分析色谱图（对照品、供试品等），同时要与历史批次的色谱图、结果进行对比，以便于发现导致异常的原因；
3.如果同时检测多个成分，初次进行单个色谱峰定位后，可以将所有单个成分定位的典型色谱图加入SOP中，以供人员参考，指导人员操作与分析。
- 案例6：色谱图中有异常、调节PH帮倒忙！
详情回顾：某化学口服固体制剂有关物质检测时，色谱图中出现异常峰，导致有关物质不合格……
调查关键词：回顾操作细节、核对标准操作规程、流动相、调节PH
根本原因：调查中询问人员操作细节，同时核对与SOP的一致性时发现，SOP中的流动相为：有机相-XXX缓冲液（pH为2.5）（66：34），进一步询问人员如何制备时发现导致该事件的可能原因：配制流动相的人员为进入该岗位的人员，在制备XXX缓冲液（PH为2.5）时，人员在溶液制备好后，因SOP中写的有PH2.5的内容，自己觉得需要调节PH，于是自行采用氢氧化钠溶液对缓冲液调节PH。实际的SOP中并未规定使用氢氧化钠调节缓冲液的PH。
处理措施：
1.进行假设试验，用氢氧化钠溶液调节缓冲液的PH与不用氢氧化钠溶液条件缓冲液的PH同时检测发现，异常峰确实在用氢氧化钠溶液调节缓冲液的PH后出现。
2.对人员培训后，强调所有SOP一定认真解读，不确定信息，多问岗位有经验的人员
3.重新配制流动相重新检测
老王提示：
1.编写SOP：
编写SOP时（任何文件都是此原则），要清晰、易懂、不容易产生歧义。一定要考虑到怎么写才能够使不同人员都能有相同的理解？如何能让不同人员看到同一描述或文件时，理解、执行、操作均能保持一致。才能预防和减少因理解有误、文件描述不清导致的重复工作、异常调查、书写令人脑壳大的调查报告等等无效工作……
2.培训SOP：
2.1岗位对人员培训时，除了操作中的注意事项，还需要将以往出现过的异常以及人员容易理解有歧义的地方重点提示、解读，以防出现异常。
2.2检验岗位可组织人员对于每个产品的SOP进行解读，互相提问等，确保每个人都真正理解SOP中的每一个操作步骤，也有利于不断完善SOP。
3.使用SOP：
3.1遇到新产品或第一次检验某个产品，一定先把SOP内容仔细读3边，用你的小手指着，小嘴巴嘟着……真正理解后再进行后续操作。不理解的、有疑问的及时咨询岗位有经验的人员，一定要三思而后行哦！
3.2标准上如果规定，XX溶液的PH为XX，溶液配制好后先测一下PH看能到多少范围，通常，未规定采用什么溶液调节PH至XX的，基本都不用调整。如果标准规定采用XX溶液调整PH至XX时，则小心调节PH值至要求范围。
结语：由于检验工作细节较多、人员理解不同、人员更替等各种原因，检验过程中容易出现各种奇奇怪怪的问题，希望通过以上分享，让大家在SOP制订和解读、实验操作、理论培训、操作类培训、质量标准翻译与使用等过程中都能注意，提前针对能够预见到的问题做好预防措施。最后，老王分享一下实验室人为原因的异常或OOS预防：
QC文件可操作、人员执行不易错
SOP要读三遍、操作正确不慌乱
外文翻译要核对、准确才能执行对
滴定样品先溶解、结果才能准确来
指示剂要合理用、终点判断很轻松
计算结果要核对、对应关系多少倍
多个成分要定位、典型图谱来应对
图片视频来撑场、直观易懂效果棒
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