随着人们生活水平的提高、饮食习惯发生改变以及生活节奏加快、压力增加等因素，“三高”问题也逐渐严重，国家心血管病中心统计显示，我国血脂异常人数已经超过4亿人，患病率就高达40.4%，且还有逐渐上升的趋势。同时，血脂异常也不仅是老年人群的专属疾病，患者群逐渐年轻化，成为30—50岁年龄段人群的“第一杀手”。血脂管理目前是我国国民心脑血管疾病防控的重点。
他汀类药物是我们耳熟能详的降脂药，它是治疗心血管疾病的基石，是降脂药物中的“常青树”，然而临床上仍然还存在10%~20%的患者对他汀不耐受或存在疗效不佳，以及血脂降不下来，比如纯合子型家族性高胆固醇血症，或者患者存在肝功能不全、肌酸激酶升高等他汀或贝特类药物不适宜的情况下，该采用什么武器来降脂呢？
新型降脂药PCSK9抑制剂不失为是一种很好的选择。它是近年来药物研发的新兴潜力靶点，是降脂药物中的新起之秀，被称为降脂药中的“黑马”。目前常用的PCSK9抑制剂有依洛尤单抗以及阿利西尤单抗，下面我们就来揭开它们神秘的面纱吧！
一、PCSK9抑制剂：全球药物研发新热点
PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9）是由692个氨基酸组成的74kDa大小的酶原蛋白，属于前白蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶家族的成员。人类PCSK9基因位于1号染色体的短臂上，大部分在肝细胞中表达，少量在肾脏间充质细胞和肠上皮细胞表达。
PCSK9主要在内质网合成，首先形成一个75kDa的前体，包含一个N端信号肽序列、一个前结构域、一个催化结构域和一个富含半光氨酸的C端结构域。随后在内质网中PCSK9在其第152位残基处经历一次自动催化性裂解，形成一个14kDa的前结构域片段和一个包含催化结构域和C端结构域的57kDa成熟片段。裂解后的前结构域仍然以非共价键结合在催化结构域上，与成熟片段形成一个复合体，并作为一个分子伴侣与成熟片段一起离开内质网转运到高尔基体中，在高尔基体中经过乙酰化等一系列修饰后最终分泌到血液中。
PCSK9作用机制
截图来源：《药融云医药行业观察10月月报》
PCSK9能够与低密度脂蛋白受体(LDLR)结合形成复合物，并通过溶酶体途径使LDLR降解，因此，PCSK9减少了可用于从循环中去除低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的LDLR量，最终导致血浆LDL-C水平升高。
鉴于PCSK9在调节LDLR功能及LDLC代谢中的重要作用，近年来PCSK9抑制剂成为一个治疗高胆固醇血症及动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)药物研发的新热点。
目前研发的PCSK9抑制剂主要包括单克隆抗体、小分子肽及肽拟似物、小分子化合物、反义寡核苷酸、小干扰RNA、CRISPR疗法、疫苗等。根据药融云数据统计，目前全球共有297个PCSK9抑制剂研发药物（包括active和inactive），其中IND以上研发阶段的药物共有19个，占比6.4%，包括临床I期8个、临床II期6个、临床III期4个，申请上市1个。PCSK9抑制剂研发药物中涉及适应症最多的是脑蛋白代谢紊乱，以极大的数量优势遥遥领先其他。
PCSK9抑制剂研发药物阶段、适应症情况
截图来源：药融云全球药物研发数据库
二、全球PCSK9抑制剂研发市场，安进更胜一筹
依洛尤单抗和阿利西尤单抗均是通过与LDLR竞争结合PCSK9，抑制LDLR的内吞、降解，增加肝细胞膜上与LDL-C结合的LDLR数量，促进肝脏对LDL-C的代谢，最终降低血浆LDL-C水平，这两款均为两周一次或加大剂量一个月一次皮下注射。
Inclisiran是一种化学合成的siRNA，可以抑制PCSK9基因的表达过程。Inclisiran与肝细胞表面表达的无唾液酸糖蛋白受体特异性结合后进入肝细胞内作用于PCSK9的mRNA，阻止PCSK9的翻译过程，一年只需要两次皮下注射。
截图来源：《药融云医药行业观察10月月报》
据药融云统计，此3个PCSK9抑制剂2021年的全球市场规模总计约为15亿美元。在国内，依洛尤单抗和阿利西尤单抗的原研企业已获批上市，2021年在我国院内的销售额首次突破亿元大关，2022年出现急速扩张，现H1已达到1.6亿元，可见PCSK9抑制剂在我国国内的市场前景很好，还有巨大的空间待挖掘。
PCSK9抑制剂院内销售情况
截图来源：药融云全国医药销售数据库
无论在全球还是国内PCSK9抑制剂市场，美国安进的依洛尤单抗都是更胜一筹，2021年在全球的销售额达11亿美元，遥遥领先其他2款（阿利西尤单抗售卖2.66亿、inclisiran售卖1200万）。在国内依洛尤单抗也占据了八成的院内市场，且今年H1的销售额已与去年全年比肩，预计2022年将达到空前增速。
依洛尤单抗全球销售情况
截图来源：药融云全球药物研发数据库
随着这三款药物的上市，PCSK9抑制剂研发的热度空前高涨。这三款药物给药频率低，相比于他汀类药物有利于提高患者的依从性，但是皮下注射剂的临床使用多有不便，所以口服PCSK9抑制剂研发也成为热点。
根据药融云数据库统计，目前口服PCSK9抑制剂的在研药物共有4款，其中NN-6435和CVI-LM001进行到临床II期阶段，MK-0616和DC-371739进行到临床I期阶段。其中默沙东于今年9月初在华申报了MK-0616的临床试验并获受理（承办号JXHL2200275/JXHL2200276）。早先默沙东在美国心脏协会（AHA）科学会议上公布的1期临床试验结果显示，MK-0616与他汀类药物联用，能够将血液中的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平降低65%，为降低LDL-C效果最好的口服药物之一。
三、PCSK9抑制剂价格是“硬伤”，如何突出重重包围？
PCSK9抑制剂为降低LDL-C提供了全新的治疗模式，具有靶向性强、特异性高、作用机制明确等优势，而且还有心血管获益，被视为继他汀类药物之后血脂调节药领域的重大进步。且PCSK9抑制剂对比他汀类药物，从降脂效果上来说会更强一些，另外PCKS9抑制剂用药周期更长，用药依从性好、对综合血脂谱的调节作用更强、对心脏具有更强的保护作用、对肝肾没有明显不良反应风险。尽管PCSK9抑制剂在以上5个方面上都优于他汀类药物，但在价格方面却是“硬伤”，从而导致这几年国内外已上市PCSK9抑制剂的销售额都没能达到预期。
以国内批准上市的依洛尤单抗为例，在进入医保前每针的价格在1300元左右，按照每月注射两次来计算，一年下来的用药费用高达3万多元，进入医保后，依洛尤单抗的价格下降到了280元左右，降价比例超过70%，但每月的用药费用仍然在600元左右，一年的药费也达到7千多元。而他汀类药物的价格就要便宜多了，以阿托伐他汀为例，一盒只要3.6元，即使是每日服用20mg的阿托伐他汀，每年的用药费用也不超过200块钱。
因为价格方面的因素以及临床应用的可及性等因素，他汀类药物仍是目前临床上降血脂的首选药物。对于难治高脂血症和家族性高胆固醇血症的患者，或者对他汀类药物不耐受或疗效不佳，并且经济条件能够承受的患者，才会考虑使用PCSK9抑制剂。
因此研发PCSK9抑制剂的高成本投入是否能够带来高收益？PCSK9抑制剂研发是否能走到最后？让我们一起关注PCSK9抑制剂如何冲出他汀类的重重包围！
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