美拉德反应——药物与辅料直接相互作用引起的降解

美拉德反应

药事纵横

2022/01/07

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1、概述

美拉德（Maillard）反应是指含羰基化合物（如糖类等）与含氨基化合物（如氨基酸等）通过缩合、聚合而生成类黑色素的反应。由于此类反应得到的是棕色的产物且不需酶催化，所以也将其称为非酶褐变。美拉德反应在食品中极具重要价值，食物的风味大多来源于此，如常见的焦香味、食物的褐变，但也会在被烹调食物中产生有毒物质。由于众多药物产品中含有伯胺或仲胺，同时其辅料含有还原性单糖、二糖和多糖（如葡萄糖、乳糖、淀粉），故此，常常能观察到由美拉德反应导致的药物降解。

2、美拉德反应机理

美拉德反应具体涉及许多类型的化学反应，其首个反应始于氨基与糖的还原性末端的半缩醛羟基形成糖胺，此N-取代的醛糖胺可经历Amadori重排产生α-氨基酮糖（1-氨基-1-脱氧-2-酮糖），亦可产生许多其他的平行或系列反应，最终导致棕色色素的形成并产生多种挥发性化合物。

（1）初期反应：羰氨缩合和Amadori重排；

（2）中级阶段：分子重排产物的进一步降解，生成羧甲基糠醛等；

（3）最终阶段：中期反应产物进一步缩合、聚合，形成复杂的高分子色素。此阶段反应相当复杂，其反应机制尚不清楚。

3、影响美拉德反应的因素

影响美拉德反应的因素很多，美拉德反应除了受到糖类和胺类的影响，还受到温度、时间、pH、水分活度的影响，前者主要影响反应产物的种类，后者主要影响反应的动力学。

基于以上，有效抑制美拉德反应的方法有：隔氧法；降低温度；降低pH值和调节水分活度；添加酶活化学物质。

4、典型的药物美拉德反应

4.1普瑞巴林

目前该药物中监控的美拉德反应主要监控前段，一般是Amadori重排产物。普瑞西林是用于治疗神经性疼痛的抗惊厥药物，在其胶囊剂的长期稳定性研究中，连用普瑞西林酰胺降解物在内，共发现七个主要降解产物。这七个降解产物是活性药物成分API分别与乳糖（首要的辅料）、乳糖中其他组分（半乳糖和葡萄糖）发生美拉德反应所生成的。所有这些降解产物都具有内酰胺结构，这说明环化反应很容易发生而形成五元内酰胺环。

4.2氟西汀

氟西汀是经典的抗抑郁药，其分子结构中含有仲胺基团，在它的多个商业剂型的研究中发现，辅料中存在乳糖时，会形成N-糖基胺以及Amadori重排生成的降解产物。然而，此Amadori重排所生成的降解产物的结构以如下方法得以确认：将重排产物的酮羰基还原，以防止形成两种环化形式。此外，在加速稳定性实验条件下（40℃、相对温度75%）还发现，Amadori反应的重排产物还会发生氧化降解，生成N-甲酰基氟西汀和一些挥发性的降解产物。

5、对于药物与辅料由美拉德反应引起降解的研究思路

5.1处方设计初期阶段：避免选择不宜的辅料

在制剂处方开发前期，可以通过分析原料药化学结构和文献调研方式，了解辅料与药物间、辅料杂质与药物间、辅料与辅料间可能的相互作用情况，避免处方设计时选择不宜的辅料。或者在原辅料相容性研究过程中，尽早发现可能存在反应的辅料，通过前期处方优化，避免美拉德反应或其他反应的发生（可参考表1和表2）。

表1 已知的药物基团与不相容物情况

表2 辅料中带入的杂质及可能的不相容反应

5.2药物研究后期，对美拉德反应进行必要的研究和控制

对于药物研究后期，如果原料药中含有伯胺或仲胺，处方辅料含有还原性单糖、二糖和多糖（如葡萄糖、乳糖、淀粉），推测可能发生美拉德反应，则需要对其可形成的相互作用产物进行必要的研究和控制。

首先，基于美拉德反应机理推测并合成可能的降解产物（可先考虑前期阶段，一般是Amadori重排产物）；对其降解产物进行安全性评价（Derek及Sarah软件预测，或Ames试验等），确定作为一般杂质研究还是基因毒性杂质研究（控制限度级别不同）；针对待分析降解产物建立有效的分析方法（保证其专属性和灵敏度），如采用GC-MS、LC-MS等；对典型批次样品进行检测分析，如历史批次样品、稳定性研究样品（强制降解、影响因素、加速试验和长期试验）；基于以上，制定合理的控制策略，并进行相关研究总结。

参考文献：

[1]李敏,孙亮,黄雨.药物降解的有机化学[M].化学工业出版社.

[2]胡士高,孙备.口服固体制剂原辅料相容性研究进展[J]. 中国现代应用药学,2012,29(9):789-793.

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