片剂药品崩解不合格怎么办

一般而言片剂经口服后需要在胃肠道中经过崩解、溶出溶解过程，药物才能被释放出来，被机体吸收而发挥治疗作用。影响片剂崩解迟缓的因素有很多，如润湿、压力、硬度或者粘合剂用量等，如果片子口服后进入胃肠道中长时间不崩解或崩解迟缓，就会导致API药性不好或疗效延迟，从而影响药物的有效治疗作用，故崩解时限作为口服固体制剂质量评价的常规检查项目之一，中国药典对每一种剂型的片剂都规定了崩解时限。而在固体制剂研发过程中，经常也会遇到片子崩解缓慢的问题，速释片可能超过10min甚至20min仍存在崩散不完全的问题，需要从多方面去考虑寻找解决办法。

有些API本身粘性较强，致使片剂崩解迟缓。针对这种情况，可能的解决办法包括：可选取适当的辅料如干燥淀粉或乳糖与API先单独制粒，降低药物本身的粘性，然后再与其他辅料混合二次制粒；或者使用一些抗粘性比较好的辅料，例如微粉硅胶、磷酸氢钙、硬脂酸镁等，均有助于降低药物粘性而促使片剂崩解。有些API中含有结晶水，如果在制粒、干燥过程中温度过高，导致结晶水丢失，也会影响崩解。

如果在制粒过程中选择的粘合剂粘性太强，或者浓度太高，导致制粒后所制得的颗粒较硬，压片后形成的固体桥难以被溶解，从而造成片剂崩解迟缓问题。需要调整处方，降低浓度和粘性，减少用量。

崩解剂是处方设计的关键。常用的崩解剂种类有：羧甲基淀粉钠CMS-Na，交联羧甲基纤维素钠CC-Na、交联聚维酮PVPP、低取代羟丙基纤维素L-HPC、微晶纤维素MCC等。MCC是多孔性的，水分极易深入，兼具粘合和助流作用；交联羧甲基纤维素钠含针状纤维，使水分较易进入片芯，崩解能力强；羧甲基淀粉钠吸水膨胀作用显著，是一种性能优良的崩解剂，但对于一些粘性较强的药物，使用该崩解剂可能崩解效果不好，因为药物粘性大，溶液不易浸入药片中，只有少量崩解剂可以吸水膨胀，并不能有效对抗药物本身的粘性，可解决的办法是：选择一些可有效对抗药物粘性的辅料与此类崩解剂搭配使用，片剂在溶出介质中可迅速溶解产生大量孔隙使得介质充分进入片剂中，有利于崩解剂充分发挥作用。另外该类崩解剂的使用量要注意不宜过多，过多可能会形成凝胶层阻碍水分进一步进入片芯，反而阻碍了片剂的崩解效果；L-HPC亦是一种高效崩解剂，兼具粘合作用，具有很大比表面积和孔隙度，吸湿性和吸水量较好，崩解后颗粒也比较细小，有利于药物的溶出；交联聚乙烯吡咯烷酮PVPP的崩解效果十分优越，它极易吸水，可以在水中迅速膨胀并且不会出现高粘度的凝胶层，素有超级崩解剂之称，本人在做某一研发项目的时候曾对以上这几种类的崩解剂进行筛选，综合下来还是PVPP的崩解效果相对较好，但是使用它时存在一个问题：使用粒径大的型号PVPP-XL，虽崩解能力强，但是用量较多会出现片面有麻点，而使用小粒径型号的PVPP XL-10虽可以解决片面麻点问题，但是崩解效果却有所下降。有文献研究表明：PVPP的粒径会对崩解溶出产生一定的影响，粒度在125 ～74μm 范围内的交联聚维酮生产出的尼莫地平片体外崩解及溶出度最高。

崩解剂的加入方法一般有内加法（与其他原辅料一起混合制粒）、外加法（将崩解剂加入到已经整粒后的干颗粒中、经直混压片）及内、外加法（一部分与其他原辅料一起混合制粒，另一部分加入到已干燥的干颗粒中）。内加法：崩解剂起效于颗粒内部，使得颗粒全部崩散且崩散更加细腻，而外加法中崩解剂作用在颗粒与颗粒之间，片剂的崩解速度更快。如果出于崩解效果考虑，那么外加法＞内外加法＞内加法；如果基于溶出度，那内外加法＞内加法＞外加法，具体选择哪种加入方式，可以基于具体的项目品种做具体考察，酌情选用。

另外如果单一使用某种崩解剂效果达不到预期的话，也可以考虑联合使用崩解剂，例如可以联合使用PVPP和CC-Na，CC-Na促使片剂体积膨胀倍数大，而PVPP可以迅速吸水，两者优势互补，可达到协同效果。

制粒阶段：在制粒工艺阶段，如果是流化床一步制粒或者流化床干燥阶段的进风温度设置过高，使得颗粒水分过分干燥，制得的颗粒比较坚硬；而颗粒干燥不充分，又会造成粘性太强；粘合剂品种选用不当或者浓度过高，造成颗粒过紧、过硬;过低又会造成细分较多，细分太细容易导致压出来的片剂较实较硬；湿法制粒后制粒时间过长等，均会造成崩解迟缓问题。

 压片阶段：压力过大会造成片剂较实较硬，片剂孔隙较少，从而导致水分不易渗入片剂内部充分发挥润湿作用。所以在满足硬度要求的前提下，适当降低片剂压力，增加片剂的孔隙率。可以考虑选用一些适宜辅料，满足在较小压力下，达到目标硬度，可以使片剂内部结构更为疏松，水分更易渗入片芯而加快片剂的崩解。例如可选用适量的微晶纤维素MCC，可在一定程度增加孔隙率，同时它兼具促崩解作用，当然，具体选用型号和用量问题很重要，要基于不同的品种去筛选一个合适的型号和用量效果。又例如，有研究考察外加一定量的共聚维酮Plasdone S-630对分散片崩解时间的的影响，结果证实共聚维酮Plasdone S-630的加入，中药丹参分散片的可压性更好，片面更加光滑，这可能是其优异的干粘合效果导致的。但需要注意其用量问题，因其是水溶性聚合物，遇水容易发粘，用量过大反而对其分散片的均匀性和崩解带来负面影响。

表面活性剂可作为一种辅助崩解剂，可以有效降低药物和水分之间的界面张力，增加片剂的润湿性，从而促进水分渗入片芯内部促进崩解。常用的表活有十二烷基硫酸钠SDS、吐温80等，例如有文献研究证实用吐温80可以改善硫糖铝片的崩解，硫糖铝本身疏水性强，加入吐温80后可以作为固体的润湿剂，其分子定向吸附在固-液表面，加速水分的进入, 从而加快崩解速度。但需要注意如果表活种类或用量选择不当，亦可能影响片剂的崩解。

处方中可外加适量微粉硅胶，因微粉硅胶具有较大的比表面积和孔隙度，因此具备更为优越的吸水性，可以在片剂内部形成发达的微孔通道，有利于水分快速渗入片剂内部，加快片芯的润湿，从而缩短崩解时间。有文献研究表明：当微粉硅胶与三种崩解剂PVPP、CMS-Na、L-HPC配伍使用时均能缩短崩解时间，且在辅料与微粉硅胶8：1配伍使用时，崩解时间最短。说明微粉硅胶在一定剂量范围内可以促进崩解剂的崩解。

此外，也可以考虑在处方中加入一些亲水性的辅料，例如乳糖、甘露醇等，也可以在一定程度上改善片剂的润湿性，促进水分渗入片芯从而缩短崩解时间。综上，导致片剂崩解迟缓的原因有很多，不能不加以分析，就直接一概而论的提高崩解剂用量或者盲目相信超崩，崩解剂并非越多越好，我们还是要基于API特点选择合适的辅料、不断优化辅料占比、并且选择恰当的制备工艺并积极优化处方工艺参数来改善片剂质量，缩短崩解时间。以上观点如有表述不当之处，还请批评指正。

参考文献：

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[5] 片剂崩解不合格的原因分析及解决，丁香园论坛

[6] 1+1可以大于2，亚什兰医药技术服务