晶习粒度改善：药物晶体形貌的控制

晶体晶习粒度

药事纵横

2021/12/10

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1 基本概念

晶习是指晶体生长趋向形成某一种特定形态的特性，也称为晶体习性、晶癖等。如六方晶体在特定方向生长较快或生长被抑制，棱柱状的晶习可能变为板状或薄片状晶习（b→a），也可能变为针状晶习（b→c）。晶习的改善，本质上是改变了晶体不同晶面的生长速度。

严格定义上讲，晶习≠外观形状≠晶体形貌。外观形状是晶体生长、晶体破碎、断裂、聚结后呈现的最终静态的形状结果。晶体形貌＝晶体的外观形状+粒度大小，增加了对晶体大小尺寸描述。

在药物晶体实际研究应用中，技术人员大多将晶习和晶体外观两个概念等同使用。本文主要目的技术领域讨论，因此概念应用上，也将二者等同，表达意思均是强调外观形状对API理化性质、工艺后处理及制剂工艺的影响。

2 药物晶习粒度控制的原因

药物固体的粒度及晶习，制剂中已普遍较重视。制剂中是否需要制定粒度的标准，有相应的指导原则（ICHQ6A 决策树3#）：粒度大小是否是影响溶出度、溶解度、生物利用度、制剂稳定性、制剂均匀度、制剂产品外观的关键因素，从以上角度决策制剂中药物粒度大小的研究。

晶体外观（晶习）对制剂的影响，虽暂无“官方的”指导原则，但固体口服制剂或者悬浮制剂研究项目中，常常会遇到需要关注改善晶习的情况：

（a）晶习影响制剂的处理，如细针状晶体，流动性差，容易在制剂工艺中堵塞聚结，造成无法下料等情况发生；

（b）晶习影响压片性能，如晶体形貌的对称性是片剂直压工艺的必要条件。

（c）晶习影响溶解速度及溶出，如肿瘤药甲磺酸索拉非尼，相同晶型和筛分粒度下，不同晶习在纯水、PH=1.2胃液模拟液以及小鼠体内吸收曲线均存在明显差异（图2）。

（d）晶习影响制剂产品的稳定性，影响制剂的储存；如甲氧苄氨嘧啶悬浮液，相同晶型和筛分粒度下，虽然不同晶习产品临床试验中人体内吸收曲线相似，但不同晶习对制剂悬浮沉降性能影响巨大，从而影响悬浮制剂的稳定性。

（e）晶习需要给予足够的重视，以保证制剂过程的可重现性。

综上所述，药物晶体的晶习和粒度均会影响制剂的处理、储存、压片性能、溶解性、溶出、悬浮制剂的稳定性等，相辅相成，二者共同决定药物晶体的理化性质，适合制剂开发的晶习和粒度，均是各种考察指标的最优权衡的结果（如图3所示）。

3 晶习粒度改善的方法

晶习和粒度的调控的本质是调控晶面的生长速度和晶面的数量。结晶过程变量：溶剂种类、温度、过饱和度、添加剂或杂质、搅拌速度、降温速率等，通过影响晶体的成核（主要影响晶面数量）和生长（晶面生长速率）来调控晶习和粒度。结晶过程变量对晶习和粒度大小及分布的影响不能一概而论，其复杂之处在于，每个过程变量并非独立于另一个变量，而是相互作用。此处列出结晶过程变量对晶习和粒度的改善作用，仅仅是一个指导方针。

（1）过饱和度

高过饱和度：API-溶剂分子间作用力较强情况下，晶体沿特定某一方向的生长较快，容易生成针状晶体，生长越快的晶面，越先消失，生长慢的晶面决定产品理化性质。高过饱和度下容易爆发成核，成核的速度大于生长的速度，常常得到小粒度固体。

低过饱和度：API-溶剂分子间作用力较弱的情况下，片状晶体较多。粒度及分布较容易控制均匀。

（2）降温速率（蒸发速率）

快速降温：晶体生长较快，容易得到“非对称晶习”，如薄片状晶体，片状晶体不适合片剂直压工艺；

较慢降温速率：晶体生长速度减缓，容易得到“对称且致密的晶体”，后续工艺稳定且较好。

（3）搅拌速率

高搅拌速率：传质较快，各晶面表面的溶质分布较均匀，易得到粒度较小，粒度分布较优，短棒状晶习，产品流动性好，高搅拌速率易得到满足悬浮制剂沉降稳定性要求的晶习及粒度。

低搅拌速率：流体立场分布不均匀，溶质分子选择性的分布在特定的晶面上，容易产生大片状晶体（主要是薄片状晶体），晶体尺寸较大，但对制剂来说不利于后续制剂；

（4）溶剂的影响

溶质-溶剂间强相互作用力：成核会被延后，粒度细小，晶体对称生长得到流动性较好的棱柱状晶体，一般需要较高的溶液体积比，才能得到较好的晶体形貌。另外一方面，溶剂可能与API分子特定的基团相互作用力强，从而影响特定晶面的生长速度，从而改善晶习。一般来说，筛选溶剂体系，是改善晶习考察的第一步。

溶质-溶剂间弱的相互作用力：易成核，晶体生长较快，得到相对尺寸较大的晶体。

（5）温度的影响

低温：快速成核得到不规则的晶体、树杈分叉状晶习，不利于后续制剂的开发；

高温：成核被抑制，均匀对称的晶体容易产生；更容易得到较好形貌及粒度分布的产品用于口服制剂的开发；

（6）杂质的存在

杂质或添加剂的存在，吸附在特定晶面或特定官能团与高分子或溶质相互作用，抑制特定晶面的生长，从而会改善晶习。添加杂质去改善晶习，一般不会应用于工业化生产。对于悬浮制剂，考察悬浮制剂辅料与晶体相互作用避免晶体的聚集沉降。

（7）超声的作用

超声加温度控制：得到粒度分布较窄的药物晶体粉末，也是制备球形晶体的方法之一。

4 表征及量化：粒度+形状

某一物体的形貌通常以“尺寸”—长宽厚度来描述。而一堆药物晶体粉末的形貌描述，则以粒度大小、粒度分布外加外观形状如棱柱、棱锥、板状、针状、片状、块状、棒状等来描述。粒度分析仪通过参数D10/D50/D90及径距，可以实现较高精度的量化药物晶体粉末的粒度大小和粒度分布。但对于形状的量化，暂时没有公认的标准。某些缓控释注射剂，质量标准中，会严格限制粒度大小，粒度分布（径距）以及比表面积（通过比表面积对晶习定质量标准）。

结束语：药物晶体产品主要关注维度有两个：一个维度是晶型，另一个维度是晶体形貌。晶型反映的是药物晶体“内部结构”，即不同的晶型本质代表晶胞的排列方式的差异。晶体形貌则反映的是晶体“外部的形貌”的差异。本文主要集中探讨，晶型不变（晶体内部结构相同），晶习和粒度对制剂的影响以及改善晶习粒度的方法。药物晶型的研究，既需要研究晶型内部结构，也需要研究外部晶体形貌，做到“内外兼修”！

参考文献：

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