2021年12月6日，来自美国 Cleveland Clinic的团队在 Nature Aging 发表了论文：Endophenotype-based in silico network medicine discovery combined with insurance record data mining identifies sildenafil as a candidate drug for Alzheimer’s disease. 该研究发现，在来自超过 700 万美国人的健康保险数据中，与非使用者相比，服用西地那非的人患阿尔茨海默氏症的可能性要低 69%。这或许意味着西地那非可以成为阿尔茨海默氏症的候选药物。不过，研究人员也认为，西地那非的使用和降低AD发病率之间还没有建立因果关系，需要开展临床试验以测试西地那非的疗效。
（图源：nature官网）
阿尔茨海默氏症（Alzheimer's disease, AD）即“老年痴呆症”，是在人类平均寿命延长、人口结构趋于老龄化的环境背景下，引起人们普遍担忧的一种神经退行性疾病。AD的发病机制尚未完全明确，目前主流的看法认为β-淀粉样蛋白和Tau蛋白在患者大脑的沉积是阿尔茨海默氏症进展的主要原因。
在这篇文章中，基于影响β-淀粉样蛋白和Tau蛋白的药物最有潜力对抗阿尔茨海默氏症的假设，研究团队筛选了1,600 多种获批药物，最终将西地那非列为有潜力治疗阿尔茨海默氏症的最佳候选药物。
据药融云数据库显示，西地那非最早批准上市的是Viatris Inc公司的枸橼酸西地那非（sildenafil citrate），Viatris是辉瑞普强（Upjohn）和迈蓝（Mylan）宣布合并的公司。枸橼酸西地那非首次上市时间为1998年4月1日，被批准用于治疗勃起功能障碍 。后来也以不同的商品名被批准用于治疗肺动脉高压。该药物通过抑制磷酸二酯酶5（PDE5），使血管放松和扩大，从而改善血流量。
截图来源：药融云全球药物研发数据库
据药融云估计，，Viatris的枸橼酸西地那非2014年、2015年、2016年全球销售额基本持平，保持在一百九十万美元上下。2017年后呈下滑趋势，特别是2018年，直接暴跌40.73%。
截图来源：药融云跨国药企销售数据库目前，已批准上市的西地那非药物共有6个品种，除了Viatris Inc的枸橼酸西地那非（sildenafil citrate），还有iX Biopharma Ltd；韩美制药；Alvogen Korea（安沃勤）、CTC Bio Inc、Dong Kook Pharmaceutical Co Ltd（韩国东国制药）、Huons Co Ltd、Jeil Pharmaceutical Co Ltd、Jin Yang Pharm Co Ltd联合研发的sildenafi；石家庄以岭药业股份有限公司、Seoul Pharma Co Ltd、Viatris Inc以及Seoul Pharma Co Ltd、Viatris Inc联合研发的枸橼酸西地那非改良型新药 。
西地那非已上市药物
截图来源：药融云全球药物研发数据库
据药融云数据库来看，参与西地那非药物研发的共有35种药物、31家企业以及9个靶点。Athena Drug Delivery Solutions Pvt Ltd的sildenafil在2011年11月提交了上市申请。临床方面，已有5家企业处于临床2期阶段，1家处于临床1期阶段。在这些品种中，靶点主要以PDE5为主，占比74.42%；主要针对治疗勃起功能障碍，占比59.09%；原研企业主要是辉瑞、iX Biopharma Ltd、NuSirt Sciences Inc，这三家企业均占比5.71%。
西地那非药物药物研发状态
西地那非药物原研企业TOP10
截图来源：药融云全球药物研发数据库
Cleveland Clinic的研究团队表示，大脑中也存在磷酸二酯酶。实验表明，西地那非能抑制异常蛋白质堆积。在被设计成患有AD类似病症的小鼠模型中，西地那非显示出对β-淀粉样蛋白和Tau蛋白的作用，并有助于记忆力和脑细胞的形成。
接下来，他们分析了超过700万美国人的医疗保险索赔数据，以确定西地那非使用者患阿尔茨海默氏症的风险是否更低。平均而言，在统计的6年时间里，这些人被诊断出患有阿尔茨海默氏症的可能性比不服用西地那非的人低69%。即使在心脏病、高血压或糖尿病（罹患老年痴呆症的高危因素）患者身上，也存在使用西地那非降低患病风险的现象。
最后，在对来自阿尔茨海默氏症患者的脑细胞进行的实验中，研究人员发现西地那非似乎能抑制Tau蛋白并促进脑细胞生长。
基于以上结果，研究人员认为，应该对西地那非治疗阿尔茨海默氏症的方案进行临床试验以验证西地那非的疗效。目前大多数西地那非使用者是男性，在临床试验中应当同时包括男性和女性。
相比于与从头开始开发一款新药来治疗阿尔茨海默氏症，开发已获批药物的新适应症具有明显的优势。获批药物具有经过验证的安全性，可以相对更快地进入临床试验阶段，研究的周期和费用都可以得到降低。如果西地那非真的对阿尔茨海默氏症有效，对于日益增长的阿尔茨海默氏症患者群体以及他们的家庭和社会而言，都是一个好消息。
参考来源：
[1] Fang, J., Zhang, P., Zhou, Y. et al. Endophenotype-based in silico network medicine discovery combined with insurance record data mining identifies sildenafil as a candidate drug for Alzheimer’s disease. Nat Aging (2021). https://doi.org/10.1038/s43587-021-00138-z
[2] 药融云数据库.
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