全球首个CRISPR人体试验结果揭晓：安全性初显

日前，四川大学华西医院卢铀教授的研究团队在顶级期刊《Nature Medicine》上发表了关于基因编辑技术安全性问题的研究成果《Safety and feasibility of CRISPR-edited T cells in patients with refractory non-small-cell lung cancer》，试验结果证实，使用CRISPR-Cas9编辑的T细胞在临床治疗上是安全可行的。

值得一提的是，卢铀团队所主导的这项基因编辑临床研究始于2016年6月，是全球首个CRISPR疗法人体试验。

CRISPR-Cas9是由RNA引导的DNA核酸内切酶系统，可实现对基因的插入、删除、修改或替换，是一种方便、灵活、精确的基因编辑方法，有望用于敲除人类遗传病相关基因、构建体外和体内疾病模型、进行基因治疗等。基因治疗中治疗各种疾病，但CRISPR/Cas9技术始终面临脱靶效应的担忧，其在临床应用中的安全性还需临床研究检验。

2016年6月，卢铀团队计划开展全球首例对人体使用CRISPR基因编辑技术的1期临床试验。

2016年8月26日到2018年3月21日期间，试验共招募了22名经化疗、放疗以及其它治疗后均无效的转移性非小细胞肺癌患者。研究人员从患者体内采集T细胞，通过电穿孔方式将CRISPR-Cas9编辑系统转入T细胞中编辑PD-1基因，然后再将这些经CRISPR编辑过的T细胞（敲除PD-1基因）注射到患者体内。

需要指出的是，这项试验不编辑基因种系，其影响不会被遗传。

在22名招募患者中，5名患者因T细胞体外扩增不足未接受治疗，剩下17名患者中，2人疾病进展，1人肺部感染，1人类风湿关节炎加重，1人主动退出研究，最终有12人接受了T细胞的回输治疗。接受治疗的患者以28天为一个周期，分三次注射经编辑后的T细胞，直至疾病进展或不能耐受。试验的主要终点是安全性和可行性，次要终点是功效，探索性目标包括跟踪基因编辑后的T细胞。

试验设计流程

研究显示，从有效性来看：在长达47.1周的中位随访时间内，患者中位无进展生存期（PFS）未7.7周，中位总生存期（OS）为42.6周。不过没有患者获得部分缓解，只有两名患者病情稳定。截至2020年1月31日，所有患者病情进展。

患者治疗情况

从安全性来看：接受基因编辑T细胞回输治疗后，所有与治疗相关的不良事件均为1/2级，例如淋巴细胞减少症（3例）、疲劳（3例）、白细胞减少症（2例）、发烧（2例）、关节痛（2例）和皮疹（2例）等，12例患者均未显示治疗相关严重不良事件。

治疗相关不良事件

同时，脱靶效应方面，经二代测序分析显示，18个候选位点中位脱靶事件发生率为0.05%，低于1.69%的中靶率。基于这个数据，研究人员认为，CRISPR-Cas9编辑T细胞是安全的。

脱靶分析

基于以上数据，研究人员认为，经CRISPR/Cas9基因编辑的T细胞的临床应用通常是安全可行的，但考虑到该研究中的局限性，未来需要进行更多的优化和验证。同时，研究人员发现被编辑过的T细胞寿命较短，因此永久性基因组改变的风险是有限的。