专家视野，透视胃癌 | 胃癌治疗领域的革新，探讨免疫、双抗与ADC药物研究进展

近年来，免疫治疗的飞速发展为晚期胃癌的一线、二线治疗带来了革命性进展。2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布，并于今年5月22日在Nature Medicine重磅发表的COMPASSION-04研究，是由北京大学肿瘤医院季加孚教授、沈琳教授牵头，采用PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利单抗联合化疗，对HER2阴性的胃癌患者进行治疗，卡度尼利单抗联合化疗方案已显示出令人鼓舞的疗效，或将给胃癌治疗带来了革命性的颠覆。

此外，近年来随着靶向治疗的不断深入，针对Claudin18.2、FGFR、cMET、NTRK等热门靶点的研究进展，预示着未来将有更多创新药物涌现，有望进一步重塑胃癌的治疗格局。这些新药物与新策略将为广大胃癌患者带来更多治疗选择与希望。

双抗与ADC作为近年来涌现的创新治疗手段，在晚期胃癌治疗领域展现出了巨大的应用潜力。这些新型药物不仅丰富了我们的治疗选项，更在提升疗效与安全性方面展现出了显著优势。

首先，双抗药物通过同时结合两个不同抗原或同一抗原的两个不同表位，实现了高度特异性，从而增强了治疗的有效性和安全性。例如，PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利单抗联合化疗方案在COMPASSION-04研究中，一线治疗晚期胃/胃食管结合部（G/GEJ）腺癌患者，其客观反应率（ORR）高达52.1%，中位总生存期（mOS）达到17.48个月，且疗效不受PD-L1表达水平限制，有望弥补当下PD-1单抗在PD-L1低表达（CPS<5）人群或表达阴性（CPS＜1）胃癌患者中疗效有限的临床短板，为全人群患者带来了生存获益。

此外，其他如PD-1/TIGIT双抗rilvegostomig（AZD2936）在GEMINI-Gastric研究中也展现出了良好的疗效与安全性。该药物联合化疗一线治疗HER2阴性局部晚期不可切除或转移性G/GEJ患者，mPFS为8.3个月，6个月PFS率为73.3%，确认的ORR达到62.5%（PD-L1 CPS≥5和<5分的患者分别为81.3%和50.0%），所有患者均达到疾病控制，且安全性特征与既往研究相似，显示出广阔的应用前景。

另一方面，ADC药物在晚期胃癌治疗中同样表现出色，例如RC48-C008研究中的维迪西妥单抗（抗HER-2 ADC药物）针对至少接受过二线化疗失败的HER2过表达（IHC 2+或IHC 3+）胃癌患者，取得了ORR为24.8%，mPFS和mOS分别为4.1个月和7.9个月的疗效，证明了ADC药物在特定患者群体中的有效性。

徐教授强调，鉴于ADC药物德曲妥珠单抗已获批用于治疗HER2低表达的乳腺癌患者，上述创新药物的研究无疑为胃癌治疗开辟了新的路径，预示着未来将有更多精准针对特定基因表达状态的创新药物问世，为不同患者群体带来更为个性化的治疗选择与希望。

当前，我国胃癌诊治工作面临着极为艰巨的挑战，首先，胃癌的发病率与死亡率居高不下，据2022年国家癌症中心的统计数据显示，我国胃癌新发35.87万例，死亡26.04万例，高居所有恶性肿瘤新发的第五位，以及死亡的第三位。其次，多数患者在确诊时已处于较晚的分期，预后效果极差，转移性患者的5年OS率仅约9.4%。再者，针对晚期胃癌的药物治疗选择在我国相对有限，特别是对于HER2阳性的胃癌患者，仅有一线治疗的曲妥珠单抗及后线治疗的国产ADC药物获批，这显然无法满足广大胃癌患者进行姑息治疗的迫切需求。

值得庆幸的是，2024年8月13日，德曲妥珠单抗成功获批，用于治疗那些已经历过至少两种治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性成人G/GEJ腺癌患者。德曲妥珠单抗的获批是我国胃癌治疗领域的一个重要里程碑，满足了患者治疗选择有限的诉求，且德曲妥珠单抗的疗效已有殷实的循证医学证据，无疑能为HER2阳性的晚期胃癌患者带来了更优的治疗选择。

曲妥珠单抗的ToGA研究开启了HER2阳性胃癌靶向治疗的先河，使患者的mOS达到13.8个月，但仍存在一定局限性。随着免疫治疗的兴起，特别是在PD-L1阳性患者中，如CheckMate649研究和ORIENT-16研究的免疫治疗联合方案，已能够将患者的OS延长至约一年半。然而，在HER2阳性患者的治疗中，直至今年KEYNOTE-811研究的最终结果揭晓，曲妥珠单抗联合免疫治疗及化疗的总OS突破性地达到了20个月，才为晚期胃癌的一线治疗树立了新的标杆。

然而，一线治疗后的疾病进展仍然是我们必须面对的挑战，此时二线、三线等后线治疗的选择尤为关键。目前单纯的化疗在胃癌后线治疗中表现欠佳，通常PFS不足半年。随着ADC药物的出现，特别是DESTINY-Gastric01研究的里程碑式突破，给胃癌的后线治疗带来了全新的希望。

DESTINY-Gastric01研究结果显示，与接受化疗的患者相比，接受德曲妥珠单抗治疗的患者在ORR和OS方面均表现卓越：ORR为51.3% vs 14.3%，mOS为12.5个月 vs 8.9个月。此外，该研究还同步纳入了HER2低表达人群进行探索性分析，在IHC2+/ISH-人群中，接受德曲妥珠单抗治疗ORR达26.3%，中位OS达7.8月，中位PFS达4.4月；在IHC1+人群中同样获益，这表明德曲妥珠单抗在治疗HER2低表达人群中具有极大的潜力。

在患者选择方面，我们未来将不再局限于传统的HER2强阳性胃癌患者。通过将DESTINY-Gastric01研究中观察到的OS获益与患者一线治疗的OS相加，患者的总OS有望超过2年，甚至达到3年。此外，临床医生较为关注的德曲妥珠单抗治疗相关的的不良事件之一——间质性肺病（ILD），在中国人中群的发生率相对较低，且多为1-2级，大部分经药物剂量调整和适当的对症治疗后均可得到恢复。

因此，德曲妥珠单抗不仅打破了当前HER2阳性晚期胃癌患者生存期受限的僵局，展现出良好的安全性，而且改写了中国胃癌的诊疗格局。这一突破性成就，无疑让我们对胃癌治疗的未来充满期待。

ADC药物结合了靶向性强的抗体和高抗肿瘤活性细胞毒性药物的优势，能够特异性地将细胞毒性药物递送至肿瘤细胞内部。因此相比传统化疗和靶向治疗，ADC药物具有更高的靶向性和更低的全身毒副作用。近年来，随着科技的进步，ADC的制药工艺得到了显著提升。新一代ADC药物，如德曲妥珠单抗采用了更稳定的可裂解连接子，此类连接子仅在肿瘤细胞内被裂解，最大限度避免了细胞毒药物的提前释放。另外，德曲妥珠单抗还可发挥旁观者效应，即不论是否表达靶抗原，被释放的有效载荷可扩散到周围异质性肿瘤细胞，且不会渗透到非旁邻肿瘤，能保证周围正常组织的安全性。

然而，不同的ADC药物因其独特的抗体和细胞毒性药物组合而展现出各异特性。在抗体方面，德曲妥珠单抗保留了曲妥珠单抗的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）效应等生物学活性，这一机制通过激发免疫细胞对肿瘤细胞的直接攻击，有效诱导细胞凋亡，为曲妥珠单抗在HER2阳性胃癌治疗中的显著成效奠定了基础，并同样在德曲妥珠单抗中发挥着关键作用。至于细胞毒性药物，维迪西妥单抗携带类似于紫杉醇类的抗微管药物，德曲妥珠单抗携带类似于伊立替康类的拓扑异构酶抑制剂，导致两者的不良反应谱各具特点。

在临床实践中，鉴于ADC药物的多样性和复杂性，对每个药物的具体分析显得尤为重要，特别是针对特定不良反应的预警、监控及时处理，是保障患者用药安全的关键。当前，随着对ADC药物认识的深入，如《德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理中国专家共识（2024版）》等专家共识的发布，为临床实践提供了更为详尽的指导。未来，预计将有更多专家共识涌现，针对ADC药物的毒性反应管理形成更为完善的策略，持续推动该领域的发展与进步。

在DESTINY-Gastric01研究中，德曲妥珠单抗在经过两线标准治疗后的胃癌患者中，其ORR高达51.3%，意味着超过一半的患者得到肿瘤缓解，且生存期显著延长至超过1年，成为迄今首个且唯一*治疗晚期后线胃癌mOS突破1年的HER2靶向ADC药物，这一成果无疑为临床带来了极大鼓舞。

基于此，未来胃癌治疗的研究方向应围绕3个“字”策略展开：一是“前”，将现有治疗手段如ADC药物向前线治疗推进，探索其在围手术期和一线治疗中的应用潜力；二是“联”，加强联合治疗的研究和实践，通过ADC药物与化疗、免疫治疗等手段的组合应用，进一步提高治疗效果；三是“深”，深入研究胃癌的分子分型和治疗机制，为精准医疗提供科学依据。

对于药物组合策略，免疫治疗不是“味精”，一味地做加法并不可取，联合治疗需在疗效和安全性之间取得平衡，有目标、有原则地“加”，方能在联合治疗中体现精准治疗，在精准治疗中体现个体化治疗。通过这些努力，我们有望为晚期胃癌患者带来更长久的生存期和更好的生活质量。