一线CDK4/6抑制剂不足12个月进展，T-DXd为HR+/HER2低表达mBC患者带来治疗新希望

HER2 深圳市人民医院乳腺癌

ADC Academy Online

2024/10/11

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病例展示

一、患者基本情况

二、入院诊断

乳腺恶性肿瘤（pT1N3M1，Luminal B型，HER2低表达）；骨继发恶性肿瘤。

三、诊疗经过及疗效评估

2011年5月因“右侧乳腺癌”在湖南武冈展辉医院行“右侧乳腺癌保留乳房手术”，术后行3次化疗(具体方案不详)，未行放疗。

2018年因左侧乳腺癌在中山大学附属肿瘤医院行“左侧乳腺癌保留乳房手术”，术后行7次化疗(具体方案不详)，未行放疗。

2023年4月起患者皮肤出现破溃，自行用药膏治疗，具体不详，但效果不佳，1个月后皮肤破溃症状加重，为进一步诊治，到本院乳腺外科门诊就诊，2023.9.04本院手术门诊以“左乳腺癌术后，局部复发”收入院。2023.09.04行超声引导下左侧乳腺肿物及左腋下淋巴结穿刺活检，病理：(左乳肿物穿刺组织)乳腺浸润性非特殊类型癌。(左腋窝淋巴结穿刺组织)见癌浸润。免疫组化：ER(约80%，2+)，PR(约2%，2+)，HER2(1+)，Ki-67(约20%+)，CK(+)，CK5-6(-)，P63(-)，Ecad(+)，P120(膜+)，GATA3(+)，S0X10(-)，AR(约80%，2+)。

2023.09.06胸腹部CT：左乳区软组织肿块影伴多发结节，肿瘤侵犯前胸壁，伴左腋窝多发淋巴结，纵隔及左肺门多发肿大淋巴结，考虑肿瘤复发并淋巴结多发转移。2023.09.07骨扫描：结合同机CT,考虑左侧第9腋肋骨折可能，伴骨代谢增高，转移不除外，请结合临床；余全身骨显像未见明显骨转移征象，建议定期随诊观察。予以对症治疗，后因肝功能异常建议肝功能恢复后行内分泌治疗，遂出院。

2023.9.08-2024.8.07行”依西美坦+阿贝西利”内分泌治疗。

2024年8月MR/PET-CT提示骨转移进展；同年8月23日行T-DXd 300mg治疗。

四、病例总结

专家点评

一线CDK4/6抑制剂+ET治疗11个月进展，后续是否应该坚持内分泌治疗？

CDK4/6抑制剂的问世是HR+乳腺癌治疗史上的重大变革，自首个CDK4/6抑制剂哌柏西利于2015年获得FDA批准上市以来，迄今全球已有4款CDK4/6抑制剂应用于临床，这些突破改变了HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床治疗模式，并且患者的生存获益也由此获得大幅改善。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已经成为国内外权威指南共同推荐的标准一线治疗方案。但是大部分患者仍面临耐药进展，既往内分泌单药时代，原发性内分泌耐药的标准在晚期是指一线内分泌治疗6个月以内进展。但当前一线内分泌治疗标准已变为CDK4/6抑制剂+内分泌治疗联合用药，中位PFS也基本延长到原来的2倍左右^[1]，关于原发性内分泌耐药的标准应如何界定，成为当前值得思考的问题。

2023年SABCS大会公布的PARSIFAL-LONG研究^[2]分析了一线哌柏西利+内分泌治疗（来曲唑或氟维司群）获得不同PFS患者的后续治疗OS数据，结果发现一线PFS<6个月与6-12个月之间的患者，两组后续OS非常相近（18个月 vs 19.2个月），且均明显差于一线PFS≥12个月的患者。这提示一线PFS<6个月和6-12个月的患者似乎预后比较一致。或许12个月更适合作为判定一线CDK4/6抑制剂+内分泌原发性耐药的阈值？值得一提的是，ABC7共识^[3]针对该问题进行了投票，将晚期一线内分泌治疗6个月内出现进展定义为原发性内分泌耐药，且注明无论治疗是否包括CDK4/6抑制剂，这一定义都相同。95.4%的专家投票“同意”。从该定义可知，ABC7共识延续了既往单药内分泌治疗时代6个月的原发性内分泌耐药阈值。尽管针对该问题未来仍需进一步探索，但是鉴于采用“6个月”或“12个月”的阈值对于患者后续OS结果影响似乎不大，可能在CDK4/6抑制剂经治后用药方案的制定方面存在一定相通性。

本案例患者晚期一线接受阿贝西利+依西美坦治疗，11个月后疾病进展，后续方案没有继续接受以内分泌为基础的治疗，而是选择T-DXd进行晚期二线解救治疗，患者状态良好，从真实世界角度验证了这种治疗模式的合理性。

T-DXd或是一线CDK4/6抑制剂经治HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者的优选

随着CDK4/6抑制剂的广泛应用，临床上会越来越多的面临CDK4/6抑制剂经治人群。但是后续用药尚无标准推荐，可选方案主要包括内分泌联合靶向治疗、口服SERD、新型ADC药物以及化疗等。从当前研究进展来看，若患者后续接受以内分泌为基础的治疗，仍很快面临进展（中位PFS不足8个月）^[4-8]，并且化疗获益更差且不良反应更重，相比之下，ADC药物具有高效低毒特性，或许是CDK4/6抑制剂经治人群的最佳选择。

DESTINY-Breast04（DB04）研究^[9]是首个在HER2低表达乳腺癌中取得阳性成果的国际III期临床试验，该研究纳入了88.7%既往在转移性疾病阶段接受过1-2线化疗且内分泌难治的HR+/HER2低表达乳腺癌患者，其中超过70%接受过CDK4/6抑制剂治疗，入组患者2:1分为T-DXd组和研究者选择的化疗（TPC）组。结果显示，T-DXd的中位PFS（BICR）长达10.1个月，是化疗组5.4个月的近2倍（HR=0.51，95% CI 0.40-0.64；p<0.001），达到研究主要终点。并且中位OS长达23.9个月，相比化疗组（17.5个月）显著延长近6个月（HR=0.64，95% CI 0.48-0.86；p=0.003）。此外，T-DXd组的ORR达到52.6%，是化疗组16.3%的近3倍。并且亚组分析显示，CDK4/6抑制剂经治人群具有一致获益趋势，其中位PFS是化疗组的近2倍（10.0个月 vs 5.4个月，HR=0.55）^[10]。

图1. DB04研究HR+/HER2低表达人群的PFS和OS数据

DESTINY-Breast06（DB06）研究^[11,12]旨在探索T-DXd与化疗对HR+/HER2低表达或HER2-ultralow（IHC 0伴有膜染色）晚期乳腺癌的疗效和安全性。研究结果近期正式发表于《新英格兰医学杂志》，共纳入88.6%的CDK4/6抑制剂经治患者。在HR+/HER2低表达患者中，与化疗组相比，T-DXd组的中位PFS（BICR）显著改善（13.2个月 vs 8.1个月，HR=0.62，P＜0.001）。并且亚组分析显示，无论患者既往是否接受过CDK4/6抑制剂治疗，均观察到一致的PFS（BICR评估）获益趋势。尽管截至分析时，OS数据尚未成熟。但相比化疗组，T-DXd在HER2低表达（12个月OS率分别为87.6% vs 81.7%，HR=0.83，95% CI 0.66-1.05）人群中已显示出积极的OS获益趋势。此外，T-DXd组确认的ORR近乎于化疗组的两倍（56.5% vs 32.2%）。这些研究成果均为T-DXd用于HR+/HER2低表达晚期乳腺癌提供了重要的循证支持。

图2. DB06研究HER2低表达人群PFS数据（BICR评估）

本案例患者病程较长，在历经2次保乳术后，疾病再次出现复发。在晚期一线接受标准CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗后，11个月就出现疾病进展。综合考虑现有研究证据以及药物可及性等方面因素后，选择T-DXd作为后续解救治疗方案，为该患者带来了新的治疗希望。该病例从真实世界角度验证了T-DXd在临床应用的广泛性和合理性，具有重要参考意义。

点评专家简历

周文斌教授

主任医师

暨南大学研究生导师

美国西北大学Lurie Cancer Center乳腺中心访问学者

深圳市人民医院甲乳外科书记、副主任

中国康复医学会修复重建外科专委会委员

广东省抗癌协会肿瘤整形外科专委会副主任委员

广东省癌症中心乳腺癌质控专委会副主任委员

深圳市医学会甲乳外科专委会副主任委员

深圳市医师协会乳腺专科医师分会副会长

病例提供专家简历

朱美琴 教授

深圳市人民医院肿瘤内科，副主任医师

广东省抗癌协会靶向治疗委员会委员；

广东省中医药学会肿瘤专业委员会委员；

广东省精准医学应用学会肿瘤综合治疗分会常委；

深圳市医学会肿瘤专业委员会委员；

深圳市中医药学会乳腺病专业委员会常委

深圳市医师协会乳腺专科医师分会理事；

深圳市健康管理协会MDT专委会常委

参考文献：

[1] 《CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体２阴性乳腺癌临床应用专家共识（2023版）》

[2] Cussac LA, Pérez-García J, Bellet M, et al. PARSIFAL-LONG: Extended follow-up of hormone receptor-positive/HER2-negative advanced breast cancer patients treated with fulvestrant and palbociclib vs letrozole and palbociclib in the PARSIFAL study. 2023 SABCS. RF01-03.

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[5] Alpelisib/Letrozole Combo Sustains Efficacy in PIK3CA-Mutant HR+, HER2- Advanced Breast Cancer (cancernetwork.com)

[6] 孙涛, 等. 2021 CSCO 乳腺癌年会.

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[11] Curigliano G, Hu XC, Dent R, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs physician’s choice of chemotherapy (TPC) in patients (pts) with hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer (mBC) with prior endocrine therapy (ET): Primary results from DESTINY-Breast06 (DB-06). 2024 ASCO. LBA1000.

[12] Bardia A, Hu X, Dent R, et al. Trastuzumab Deruxtecan after Endocrine Therapy in Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 2024 Sep 15.