ADC·新浪潮——ADC药物在晚期乳腺癌的应用进展

近年来，HER2 ADC药物在乳腺癌治疗领域取得了非常多的新突破。从大分子单抗到小分子TKI，再到新一代ADC药物德曲妥珠单抗的问世，不断改写HER2过表达乳腺癌的治疗格局，极大程度改善患者的生存结局。既往DESTINY-Breast01研究证实了德曲妥珠单抗在后线治疗中的重要价值，而DESTINY-Breast03研究则进一步将其提前至二线使用。结果显示，德曲妥珠单抗二线治疗的PFS高达28.8个月，OS长达52.6个月，同时CR率高达21%^[1]。

基于这些积极成果，德曲妥珠单抗成为国内外指南一致推荐的二线治疗新标准。期待相关一线研究结果的揭晓，能够进一步推动德曲妥珠单抗在晚期乳腺癌患者的更前线应用。同时，德曲妥珠单抗在乳腺癌伴脑转移患者中也展现了极具前景的抗肿瘤疗效，2024 ESMO大会中公布的DESTINY-Breast12研究进一步确证了德曲妥珠单抗在脑转移患者的卓越疗效。

HER2低表达约占全部乳腺癌的50%^[2]，德曲妥珠单抗将抗HER2获益人群成功拓展至HER2低表达。DESTINY-Breast04研究显示，针对既往抗HER2治疗无效的HER2低表达晚期乳腺癌患者，德曲妥珠单抗后线治疗的PFS接近10个月^[3]。值得一提的是，DESTINY-Breast04研究入组的患者既往接受过1线或2线化疗，他们使用德曲妥珠单抗依然能够取得如此高的PFS，这无疑是临床实践中值得期待的治疗方案。随后开展的DESTINY-Breast06进一步将有效人群拓展至HER2超低表达，在HER2低表达、超低表达和ITT人群中，德曲妥珠单抗治疗的PFS均达到13.2个月。并且，该研究中入组患者在晚期阶段未接受过化疗，这意味着德曲妥珠单抗在HR阳性/HER2低表达晚期乳腺癌的应用进一步向前线推进^[4]。

总之，无论HER2过表达还是HER2低表达患者，均能从德曲妥珠单抗的治疗中取得显著成效，这是近年来乳腺癌治疗领域的重大突破。

既往根据CLEOPATRA、PUFFIN研究结果，曲帕双靶联合多西他赛（THP）成为HER2阳性晚期乳腺癌的一线标准治疗方案。随后，PHILA研究确证了曲妥珠单抗联合吡咯替尼及化疗（THPy）的大小分子联合方案的疗效，也成为国内指南推荐的一线治疗方案。

目前，正在进行的III期研究DESTINY-Breast09将德曲妥珠单抗±帕妥珠单抗和THP方案进行头对头比较；根据既往研究结果，大概能够预测DESTINY-Breast09研究将取得阳性结果。DESTINY-Breast03研究显示，德曲妥珠单抗二线治疗的PFS达28.8个月；并且，在DESTINY-Breast07研究中，德曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗相比德曲妥珠单抗单药的PFS（1年PFS率：89.4%和80.8%）和ORR（84.0%和76.0%）均略有提升^[5]。从机制而言，应用帕妥珠单抗时增加了HER2内吞，从而进一步提高德曲妥珠单抗的疗效。从我个人心理预期，德曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的PFS延长至3年以上，才能推动临床实践的变革。

一线治疗决策时还有很多其他因素需要考量，包括是否有更多患者达到完全缓解；是否有更多的患者能够得到生存质量的改善等。如果未来德曲妥珠单抗进入一线，二线治疗方案如何选择将成为未来探索的重要方向。如果前线未使用帕妥珠单抗，将开展相关研究评估德曲妥珠单抗治疗失败后曲帕双靶的治疗效果；如果前线已经使用帕妥珠单抗，后续治疗可能选择其他抗HER2治疗药物或TKI联合化疗。既往DESTINY-Breast03研究的PFS2数据已经证实德曲妥珠单抗治疗失败后，继续抗HER2治疗是可行的。

其次，德曲妥珠单抗在一线长期应用的耐受性也是临床需要关注的重点，如何确保疗效获益和长期耐受性，当患者无法耐受德曲妥珠单抗时你能都转换为THP或曲妥珠单抗维持治疗，临床实践中如何操作还需等待数据。另外，根据DESTINY-Breast01、02、03研究及其汇总分析结果，达到CR的患者获益可能更多；从后线到前线使用德曲妥珠单抗，CR率呈上升趋势；DESTINY-Breast09研究的CR率值得期待。

TROP2是ADC研发赛道的热门靶点。随着相关研究结果的公布，我们发现不同TROP2 ADC存在一定差异。TROP2 ADC药物的探索主要集中于HR阳性晚期乳腺癌及晚期三阴性乳腺癌的后线治疗。TROPION-Breast01和TROPiCS-02研究分别证实，Dato-DXd和SG后线治疗HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的显著疗效，PFS分别延长了2个月和1.5个月^[6,7]，为HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌一线治疗，尤其是CDK4/6抑制剂治疗失败的患者提供了有效的后续治疗选择。

在晚期三阴性乳腺癌中，III期ASCENT研究证实了戈沙妥珠单抗三线治疗的显著获益（PFS：5.6个月 vs 1.7个月；OS：12.1个月 vs 6.7个月）获益；III期OptiTROP-Breast01研究证实，SKB264相比化疗显著改善PFS（6.7个月 vs 2.5个月）和OS（HR=0.53，95% CI 0.36～0.78，P=0.0005）^[8,9]；多项I/II期研究也证实了Dato-DXd的卓越表现。

同时，我们更期待TROP2 ADC药物能否在晚期一线发挥更大疗效。目前Dato-DXd、戈沙妥珠单抗和SKB264一线治疗晚期三阴性乳腺癌的III期临床研究在进行，包括ADC单药或联合免疫治疗。BEGONIA研究显示，Dato-DXd联合度伐利尤单抗一线治疗的ORR高达79%，PFS达到13.8个月^[10]。期待这种联合用药产生的1+1＞2的协同效应在更多研究中得以验证，相信Dato-DXd联合度伐利尤单抗方案将革新晚期三阴性乳腺癌的排兵布阵。

德曲妥珠单抗已经成为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗和HER2低表达晚期乳腺癌的标准治疗，未来也有望突破至一线应用。TROP2 ADC在晚期三阴性乳腺癌取得一定成效，并获批HR阳性晚期乳腺癌相关适应症。当然，TROP2 ADC在适应症和治疗结局方面存在差异。这说明不仅未来研发的新药，HER2和TROP2领域本身就需要进行适应症的开发和方向探索。目前在HER2研发赛道，除拓扑异构酶抑制剂外，国内较多药物集中于具有旁观者效应的微管类药物的探索，也有一些双特异性抗体的ADC药物在进行拓扑异构酶抑制剂或微管类的相关研究。TROP2赛道中也有较多ADC药物已经布局。

其他新靶点的开发也非常重要，Nectin4 ADC药物9MW2821用于三阴性乳腺癌的ORR达50%，PFS为5个月，相比Enfortumab vedotin（ORR为19%，PFS为3.5个月）存在明显优势^[11,12]。B7-H4 ADC药物HS-20089在晚期三阴性乳腺癌和其他瘤种均产生一定疗效。EGFR/HER3的双特异性抗体ADC在晚期实体瘤展现抗肿瘤潜力，目前已在三阴性乳腺癌和HR阳性乳腺癌中开展III期临床研究。LIVI靶点也具有较大潜力。

在未来，我们的核心关注点将聚焦在依据何种生物标志物来设定ADC药物在二线及后续治疗中的优先次序，同时，期待能有更多生物标志物涌现，以便更有效地指导临床实践。