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「行业研究」阿尔兹海默症（AD）：诊断与药物研发进展，延迟退休的你值得一读

药物

药圈时汇

09/14

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据新华社9月13日消息，全国人大常委会会议表决通过了关于实施渐进式延迟法定退休年龄的决定，一时间成为最热门话题。

根据该决定，从2025年1月1日起，我国将用15年时间，逐步将男职工的法定退休年龄从原60周岁延迟到63周岁，将女职工的法定退休年龄从原50周岁、55周岁，分别延迟到55周岁、58周岁。

想必屏幕前的你在默默计算何时退休，更有网友晒出2065年10月26日周一大爷大妈开例会的照片，让人忍俊不禁。

不过话说回来，人口老龄化是我们国家正在面临的现实问题，第七次全国人口普查数据显示，我国60岁以上人口约为2.64亿人，占比18.70%，相比2010年，老龄人口上升5.44个百分点。

能工作的青壮年少了，老年人自然要“被迫”参加劳动，不过在60岁以后熬夜加班的时间里，还是要多关注关注自身健康，尤其是精神认知层面，不能老年痴呆，要能保证写PPT和工作总结，还能获得优秀员工得荣誉。

所以，小编梳理了关于老年痴呆尤其是阿尔兹海默症的行业相关研究，包括疾病诊断和治疗的研究进展，望各位牛马在工作之余可看看，未来自己要吃什么药，该怎么吃，做好应对。

疾病概览

阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）是一种发生于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变，临床上表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间能力损害、抽象思维和计算力损害、人格和行为改变等，且患者有多种心理和行为改变，包括抑郁、焦虑、不当行为、偏执、激越和幻觉。

阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）是最为常见的老年痴呆病症，约占所有老年痴呆病例的60%-80%，其他的老年痴呆类型有血管性痴呆（VD ），约占20%-40%，主要系脑血管疾病导致功能下降的结果。

阿尔兹海默症患者相对高龄（多在60岁以后），发病极缓慢且起病隐匿，以进行性认知障碍和记忆功能减退为其主要临床症状。

根据AD发病年龄，65岁以前发病为早发型、65岁以后发病为晚发型；根据遗传性可分为散发型及家族型，其中家族型占比约5%。

AD的主要病理变化是大脑皮质弥散性萎缩、神经原纤维缠结和神经细胞间大量老年斑形成等。

其组织病理学上的典型改变为β淀粉样物质在神经细胞外沉积形成的神经炎性斑和过度磷酸化的tau蛋白在神经细胞内聚集形成的神经原纤维缠结（NFT），神经元缺失和胶质细胞增生。神经原纤维缠结（NFT）会使得神经细胞之间的连接丧失，最终导致神经细胞死亡和脑组织损失。

发病机制

阿尔兹海默病（AD）病理变化复杂多样，确切发病机制尚不明确，通常认为是老化、遗传和环境多种因素的共同结果。根据患者组织病理学上的典型改变，目前致病机制存在三大主流学说：Aβ类淀粉样蛋白级联假说、Tau蛋白异常磷酸化假说、胆碱能假说。

1.β淀粉样蛋白（β amyloid protein，Aβ）级联假说

β淀粉样蛋白（β amyloid protein，Aβ）级联假说是目前AD发病机制中最经典的学说，该假说认为老年斑中过度沉积的Aβ是导致AD病理生理改变的重要始动因素，tau蛋白的过度磷酸化、神经元丢失、突触损伤等病理改变是由Aβ沉积引起的一系列级联反应。

Aβ由淀粉样前体蛋白（APP）经过β/γ分泌酶切割而来，在病理情况下，APP被BACE剪切产生sAPPβ蛋白，sAPPβ蛋白被γ-secretase继续剪切，生成包括Aβ1-42、Aβ1-40等Aβ多肽并释放到胞外，最终聚集形成淀粉样蛋白斑，导致AD发生。

2.Tau蛋白异常磷酸化假说

Tau蛋白是一种微管相关蛋白（MAPT），主要在神经元轴突中高度表达，正常生理条件下的Tau蛋白呈可溶状态，与微管蛋白结合并维持其稳定性，在调控神经元生长发育、神经传导功能等方面发挥重要作用。

在病理条件下，Tau蛋白过度磷酸化导致其与微管蛋白亲和力降低，导致微管不稳定和轴突转运缺损，还会增强Tau蛋白本身聚集和纤维化的能力，寡聚体形成聚集核心，进一步招募更多的单体及二聚体，进而形成低聚物，拉长的低聚物获得更有序的β-折叠结构，并形成配对螺旋丝结构，最终在神经细胞内形成神经原纤维缠结（NFTs），引起神经细胞的凋亡，导致AD发生。Tau蛋白的磷酸化与AD患者病程中认知功能缺失密切相关。

3.胆碱能假说

胆碱能假说认为AD产生是由于患者脑内的神经递质存在缺陷，导致胆碱能神经元受到损伤。乙酰胆碱（ACh）在胆碱能神经元的细胞质中由胆碱和乙酰辅酶A通过ChAT酶合成，并通过囊泡乙酰胆碱转运蛋白转运至突触小泡，参与记忆、注意力、感觉信息、学习等多种生理过程，并随后被乙酰胆碱酯酶（AChE）分解。AD患者中枢神经系统中乙酰胆碱（Acetylcholine，ACh）效能过低或谷氨酸（Glu）的水平过高都会诱发和加重患者病情。

流行病学

根据国际阿尔茨海默病协会网站显示，全球大约每3.2秒就有1位痴呆患者。

WHO《2023年世界社会报告》数据显示，2021年全球65岁以上老年人口数约为7.6亿，预计2050年全球老年人口数将增至16亿以上，截至2018年全球约3310万人患有痴呆，2050年这一数字将增至2.42亿。

根据《The China Alzheimer Report 2022》，截至2019年，我国现存的AD及其他痴呆患病人数为1314万人，占全球AD患病人数比重约24%，是世界上AD及其他痴呆患病人数最多的国家。

从整体发病率来看，全球AD及其他痴呆的标化患病率为788例/10万人，而我国为924例/10万人，高于全球平均水平。

2019年我国AD及其他痴呆患者年龄标化的死亡率为23例/10万人，与全球AD死亡率水平基本相当，我国因AD导致死亡的顺位从1990年时的第10位上升至2019年的第5位。

我国2015年阿尔兹海默症患者的总治疗费用约为1700亿美元，随着患病人数的增加，预计2050年治疗总费用将超18000亿美元，成为一笔庞大的医疗费用支出，2015-2050年CAGR约为7%，疾病负担沉重。

疾病诊断

第一个国际公认的AD诊断标准是1984年发表于Neurology的美国国立神经病、语言障碍和卒中研究所一阿尔茨海默病及相关疾病协会标准。2000年更新的DSM-IV-R标准也广为使用。

这两个标准都包括3个方面：(1)首先符合痴呆的标准；(2)痴呆的发生和发展符合AD的特征：隐匿起病、缓慢进行性恶化；(3)需排除其他原因导致的痴呆。

随着研究的深入，后续修订的诊断标准一步强调了AD疾病过程的连续性，病理生理进程在AD出现临床症状前15～20年就已经开始，并将AD分为3个阶段，即AD临床前阶段、AD源性轻度认知障碍和AD痴呆阶段。

另外，将AD生物标志物纳入诊断标准，在最新的美国国立老化研究院和阿尔兹海默症协会（NIA-AA）2023年版的《阿尔兹海默症诊断临床标准》中，将血液和脑脊液合并为体液，以相关生物标志物的体液或影像学检测作为唯一诊断标准，一旦任意核心生物标志物被诊断为阳性，则可以将患者定义为阿尔兹海默症患者。

从现有指南来看，AD的诊断更多通过生物学手段而非临床症状来定义和诊断，不仅提高了早期诊断的准确性，还为疾病的早期干预提供了科学依据。

指南明确的生物标志物包括：

（1）核心生物标志物 1（Core 1）：淀粉样蛋白PET（通过PET成像可以显示大脑中淀粉样蛋白斑块的分布和积累情况）、Aβ42/40、磷酸化p-tau181/Aβ42、t-tau/Aβ42（通过脑脊液内相关标记物检测）、p-tau217（血浆）等；

（2）核心生物标志物 2（Core 2）：MTBR-tau243、其他磷酸化tau形式（如p-tau205）、非磷酸化中区tau片段等，进一步细化疾病的进展阶段，为临床诊断提供更多依据；

（3）其他生物标志物：NfL（神经丝轻链）、GFAP（胶质纤维酸性蛋白）、αSyn-SAA等。

临床上也经常通过联合使用多个核心1生物标志物(如p-tau217/Aβ42、t-tau/Aβ42)提高诊断准确性和可靠性，有助于全面评估患者的病情和风险。

上述各种标志物的诊断检测需要用到脑脊液、影像学等传统诊断方法和外周血、外泌体等新兴方法。

1.影像学

通过影像学的Aβ-PET是AD早期诊断的金标准，通过正电子核素标记的显像剂特异性结合AD生物标志物（Aβ、tau）来实现活体分子显像。

常用显像剂有硫磺素-T类似物及其衍生物11C-PIB、18F-florbetapir/Amyvid、18F-flutemetamol/Vizamil、二苯乙烯类似物18F-florbetaben/Neuraceq、国内先通医药氟[18F]贝他苯注射液2023年9月获批，成为国内首个上市用于Aβ-PET诊断的显像剂。

PET检查具备高敏感性、侵入性较低、技术相对成熟和临床接受度高等优势，但检查特异性相对较低，对检测设备要求高且价格高昂。

2.脑脊液检查

一些生物标记物也可以通过脑脊液取样检查，脑脊液（CSF）具备高敏感性、高特异性、技术成熟、价格适中和临床接受度高等优势，但其检查需要进行腰椎穿刺具有侵入性，可能会让患者产生血性脑脊液问题、术后感染和低颅内压综合征等问题。

为了增加患者的依从性和适应性，新技术也在不断开发，如外周血抗体检查，具备早期诊断效果好、低侵入性、价格低廉等优势，但需要质谱、酶标仪等大型设备且敏感性较差容易漏检，技术尚未成熟。

不过值得注意的是，一些血浆p-tau检测（特别是p-tau217）已经展示出高达90%的诊断准确性，等同于已批准的CSF检测。这意味着高准确度的血浆检测可以作为AD诊断的有效工具，使得AD的早期筛查和诊断变得更加便捷和可行，特别是在资源有限的临床环境中。

治疗方法

AD的治疗方式有非药物治疗和药物治疗，其中药物治疗为主要的治疗方式。非药物治疗主要是认知训练和营养康复训练，通过锻炼大脑来提高思维能力和记忆，可以改善AD患者的认知功能和生活质量。

在药物治疗领域，尽管AD患者持续增加，但过去的20年中，AD药物研发面临巨大挑战，药物的失败率高达99%，一度称为研发黑洞。从1993年到2023年，在阿尔茨海默病（AD）治疗药物领域内，FDA也仅仅批准了7种药物，涵盖了不同的作用机制和药物类型。

1.胆碱能假说治疗药物

早期获批的主流AD治疗药物以小分子化药为主，是基于AD发病机制的胆碱能假说，主要包括胆碱酯酶抑制剂、谷氨酸受体拮抗剂等，代表产品包括有多奈哌齐、卡巴拉汀和美金刚等。

不过，虽然这些药物能够在一定程度上挽救患者的认知功能和日常生活能力缺陷，提供适度的症状改善作用，但这些药物均不能改善AD病理过程，无法延缓疾病的进程，更不能逆转疾病。

根据《阿尔茨海默病患者需求洞察报告》，在接受调查的1000名受访患者中（75.7%接受了药物治疗），其中有近半数接受药物治疗患者反馈了对现有药物治疗效果的不满意。阿尔兹海默症患者急需新机制疗法。

目前，业内对于AD 发病机制的研究仍在探索中，根据阿尔茨海默病研究分类标准（CADRO)，美国临床研究的主流疗法集中于Aβ蛋白、神经炎症和神经递质受体这三大类；此外突触可塑性和神经保护也是近五年增长最快的疗法。

2.Aβ级联假说治疗药物

前文所述的β淀粉样蛋白（β amyloid protein，Aβ）级联假说是目前AD最为主流的研究方向，通过阻断Aβ单体生成斑块的过程成为AD药物研发的一大热点。

抗Aβ单克隆抗体能够特异性结合AD患者脑中的Aβ蛋白，通过激活免疫系统将脑中沉积的Aβ蛋白去除。近年来，越来越多的证据表明，通过用单抗去除 Aβ 寡聚体和斑块，可以减缓疾病进展。

2021年6月，FDA有条件的批准了由渤健(Biogen)和卫材(Eisai)联合开发的抗Aβ单抗药物阿杜那单抗(aducanumab)，开启了以替代终点（β-淀粉样蛋白降低）获批 AD 的先河。

然而，阿杜那单抗的获批引起了巨大的争议。Ⅲ期试验的相互矛盾的结果是争议的主要核心，试验相关数据并未提供足够的证据证明阿杜那单抗的临床疗效。而且阿杜那单抗医保范围受限，仅限于参加FDA或NIH批准的临床试验的Medicare医保患者，销量远不及预期。

不过，在2023年7月，另一款Aβ单抗药物仑卡奈单抗(lecanemab) 获得美国FDA完全批准，成为20年来首个获得美国FDA完全批准的Aβ蛋白（β淀粉样蛋白）抗体类阿尔茨海默病治疗药物。

仑卡奈单抗(lecanemab) 初步验证了Aβ假说的有效性，是AD领域药物开发的标志性事件，为行业带来了一丝曙光。2024年1月，仑卡奈单抗经国家药监局批准在中国上市。

相较于之前争议较大的Aβ靶向单抗阿杜那单抗，仑卡奈单抗与Aβ低聚物以及原纤维结合能力更强，更能特异性靶向患者体内的Aβ。

在为期18个月的治疗后，给药组相比于安慰剂组试验主要终点CDR-SB的增加速度（CDR-SB评分越高意味着患者病情越严重）显著降低，早期AD患者认知和功能临床衰退幅度与安慰剂组相比减缓27%。

根据卫材发布的报告，仑卡奈单抗在FDA完全批准之后放量速度明显加快，2023年实现42.5亿日元（约2700万美元）收入。在2024年第一季度，卡奈单抗实现全球63亿日元（约4000万美元）收入，公司预计全年销售指引为565亿日元（约合3.6亿美元）。

此外，联邦医疗保险也将覆盖仑卡奈单抗的费用，华尔街部分分析师预测该药销售峰值将达到90亿美金。

在仑卡奈单抗实验结果完全公布后，礼来制药公布了多奈单抗(donanemab)与阿杜那单抗的头对头试验结果。结果表明，多奈单抗的淀粉样蛋白斑块清除效率远超阿杜那单抗。

2023年7月，礼来公布了Ⅲ期临床研究完整结果，1736名早期阿尔兹海默症患者在接受为期18个月的治疗后，根据iADRS评分量表，多奈单抗可使早期AD患者的认知功能下降速度减缓22%，其中针对Tau蛋白中/低表达的患者下降速度减缓更为显著为35%，达到预设临床终点。目前，礼来公司已向FDA提出上市申请。

然而，已经获批的三款Aβ单抗均有ARIA（淀粉样蛋白相关性异常）副反应，可能跟抗体在快速中和并清除Aβ斑块过程中破坏了血管壁的完整性，使得血液渗入周围的组织中相关，主要表现为ARIA-E（血管源性水肿）和ARIA-H（脑出血）等。

其中，阿杜那单抗ARIA-E和ARIA-H发生率为29%，仑卡奈单抗给药组ARIA-E和ARIA-H发生率分别为12.5%和17%，多奈单抗给药组ARIA-E和ARIA-H发生率分别为24%和31.4%，均明显高于对应安慰剂组。

ARIA通常是无症状的，并且除了ApoEε4外尚无其他相关性较高的生物标志物，因此需要通过定期MRI监测。未来，降低ARIA副作用的发生以及探索相关风险因素将成为后续Aβ类AD治疗药物的研发重点之一。

除了已获批的相关单抗药物以为，国内外制药巨头纷纷布局进行研发，包括礼来下一代pGlu3-Aβ抗体药物Remternetug、罗氏的基于“Brainshuttle”技术开发的Aβ的抗体Trontinemab等。此外，诺华，GSK，艾伯维等跨国巨头也有开设针对阿尔兹海默症治疗的研发管线。

由于早期阿尔兹海默症药物研发失败率较高，国内较少有企业涉足这一领域，目前有恒瑞医药、先声药业、新华制药等企业布局，其中先声药业引进的QPCT小分子抑制剂采用口服给药患者依从性更佳。

未来，能够逆转AD患者病情的Aβ修饰性药物开发，降低脑水肿等副作用以及具备更好患者依从性的皮下注射或口服给药方式改进有望成为Aβ药物领域的研究热点。

3.Tau蛋白异常磷酸化假说药物

前文所述，在病理条件下，Tau蛋白过度磷酸化导致其与微管蛋白亲和力降低，形成NFT（神经原纤维缠结）沉积在细胞质中，造成沿微管的运输缺陷和神经元死亡。

目前的药物研发策略主要采用抑制Tau蛋白过度磷酸化、控制病理性Tau的聚集和扩散以及主动、被动免疫疗法。

美国制药公司Anavex Life Science研发的布拉卡明(ANAVEX2-73)是蕈毒碱型乙酰胆碱受体激动剂和 sigma-1受体激活剂的结合，靶向蛋白质错误折叠并减少 AD 中 Tau 蛋白的过度磷酸化和氧化应激。

临床Ⅱ期试验研究显示布拉卡明对AD病人认知功能评分MMSE和ADCS-ADL具有剂量依赖性改善作用，正在进行Ⅱb/Ⅲ期单日胶囊剂量研究。

亚甲蓝(MTC)是一种 Tau 聚集抑制剂，研究人员发现MTC 与其氧敏性氧化还原偶联物——亚甲基硫(LMTM)处于平衡状态。LMTM对Tau聚集的抑制作用更好，其药理学特性也优于MTC，被TauRx制药公司开发为针对AD和额颞叶痴呆的第2代Tau聚集抑制剂。

TauRx于2018年启动了一项Ph2/3期LUCIDITY研究，入组545名MCI或早期AD受试者，接受每天8/16mgHMTM或安慰剂治疗持续12个月，MCI患者亚组分析显示，接受16mg/dHMTM治疗的MCI患者在24个月时CDR评分从0.5进展到1.0的比例较安慰剂组减半，ADAS-Cog11评分较安慰剂组及历史对照组进展均更加缓慢，并且保持了更高的脑容量。

TauRx于2024年7月在英国提交了MTM上市许可申请（MAA），用于治疗AD引起的MCI和轻中度痴呆。

抗Tau免疫疗法是一种通过免疫结合清除病理性Tau蛋白的方法，分为主动免疫和被动免疫。

主动免疫方面，目前有两种代表性抗Tau活性疫苗正在进行临床试验：AC Immune公司的ACI-35疫苗和Axon Neuroscience公司的AADvac-1疫苗。

ACI-35是一种基于脂质体的疫苗，包含16个拷贝数的合成Tau片段，以激活免疫系统产生抗体，在早期AD患者中，初步显示了良好的安全性和免疫应答。

AADvac-1是一款针对病理性Tau蛋白的多肽疫苗，抗原多肽设计源自Tau蛋白中部微管结合重复序列中的四个相似表位（第294~305个氨基酸），并以锁孔血蓝蛋白（KLH）为载体蛋白。在Ⅰ期临床试验中，AADvac-1展现出良好的安全性和耐受性，该药Ⅱ期试验也达到了主要终点。

被动免疫的研发包括多种单抗。相比于主动免疫，被动免疫疗法具有较高的安全性，目前在研的有罗氏开发的Semorinemab、UCB开发的Bepranemab、卫材开发的E2814、BMS/Prothena公司开发的BMS-986446（PRX005）等。

靶向Tau蛋白是目前AD药物研发的热点方向之一，全球针对Tau蛋白进行了大量临床试验，但并未取得突破。直接抑制病理性Tau蛋白形成的相关临床研究大都以失败告终，抗Tau免疫疗法相关药物也面临疗效的质疑，多种药物研发停留在Ⅱ期临床阶段。

除了上述热门靶点，处于临床试验中的治疗AD药物的研究也涉及多种类型的靶标如：靶向神经炎症、靶向突触可塑性/神经保护、靶向代谢和生物能量、靶向ApoE, 脂质和脂蛋白受体、靶向蛋白稳态/蛋白、生长因子、激素、靶向氧化应激、神经生成、节律紊乱、靶向血管因素、靶向脑肠轴和表观遗传调节因子等。

4.抗神经炎症免疫药物

慢性神经炎症在AD发病机制中发挥着关键作用。神经元损伤激活神经胶质细胞，引发神经炎症，这种持续的神经炎症加剧了Aβ和Tau病理进程。

蛋白质组学相关研究表明，神经炎症是由大量相互关联的不规则代谢途径引起的，代谢途径由白细胞介素-1β (IL-1β)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α) ，转化生长因子-β (TGF-β)、髓样细胞触发受体-2(TREM2)等引发和传递，这些蛋白也成为AD药物研发的靶标。

髓样细胞触发受体-2(TREM2)主要表达在大脑的小胶质细胞和外周的巨噬细胞上。越来越多的证据表明，TREM2 在中枢神经系统中影响胆固醇、髓磷脂和磷脂的代谢，并促进小胶质细胞向疾病相关表型的转变，这些改变可能导致AD的发生。

艾伯维制药公司开发的AL002是一种抗hTREM2单抗，在动物实验中，AL002治疗可减少丝状斑块和改善轴突营养不良，且能减轻小胶质细胞炎症激活。Ⅰ期临床试验表明，患者对AL002耐受性良好。Ⅱ期试验也于2023年启动，预计2025年完成。

Athira Pharma开发的小分子药物Fosgonimeton，是一种靶向HGF的药物，能激活中枢神经系统的神经保护和抗炎途径，以达到激活中枢神经系统的神经保护、神经营养和抑制神经炎症等作用。

该药物目前已完成针对轻度至中度AD的Ⅱ/Ⅲ期LIFT-AD试验的患者入组，试验的主要数据预计将于2024年下半年公布。该药物是一种潜在的first-in-class小分子，它有可能改善神经元功能并可与抗淀粉样蛋白或抗tau疗法联合使用。

5.改善线粒体功能的药物

现阶段，靶向细胞器(如线粒体)也是AD治疗的一种新方向。线粒体是细胞代谢的核心，其通过呼吸作用为细胞活动提供能量，在多种代谢途径如钙稳态、细胞凋亡、活性氧类(ROS)代谢中也起着至关重要的作用。

在神经系统中，与神经元存活以及突触可塑性主要依赖线粒体供能和调节钙离子稳态，因此极易受到线粒体功能障碍的影响。

线粒体功能障碍发生在AD的早期，在病理状态下，大量活性氧的产生损害 NADH脱氢酶、细胞色素C氧化酶和 ATP 合酶，导致线粒体能量产生受阻。同时，Aβ斑块聚集在神经元及突触的线粒体周围，导致线粒体多种代谢功能障碍。

线粒体能量产生受阻和其他代谢功能障碍造成神经元丢失和突触损伤，进而导致认知功能下降。因此，研究人员希望通过降低Aβ对线粒体毒性作用、减少活性氧产生等方式，保护线粒体结构，恢复线粒体能量产生和其他代谢功能。

最近研究人员发现，FDA已经批准的药物肼屈嗪具有抗神经退行性功效。该药通过激活Nrf2信号通路减少活性氧产生，可使线粒体恢复活力并增加其呼吸能力和三磷酸腺苷的产生。目前，相关Ⅲ期临床试验正在开展，以评估肼屈嗪在服用乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐、卡巴拉汀或加兰他敏的早期 AD 患者中的疗效。

除了上述进入临床试验的药物以外，多种具备开发为AD药物潜力的化合物正在进行临床前研究，如新西兰生物技术公司旗下产品MitoQ、线粒体分裂抑制剂-1(Mdivi-1)等。虽然目前进入临床试验的针对线粒体的AD药物较少，但不可否认，线粒体功能改善是AD药物研发一个具有潜力的方向。

6.促神经发生药物

神经元丢失同样是AD的主要病理特征之一，近几十年来，应对神经元丢失已成为研究人员重点关注的方向。神经元丢失的治疗策略包括抑制神经元凋亡和干细胞治疗，其中干细胞治疗最常用的方法是移植再生和内源性再生。

研究人员正积极探索多种抑制神经元凋亡的靶点，部分靶点在AD模型动物中成功抑制了神经元凋亡，但并未明确能够逆转认知损伤。针对体外移植再生疗法，研究人员尝试了多种方案，但移植后神经元存活率低、分化率低等问题限制了移植再生疗法的应用。

目前全球一共有14条处于临床阶段干细胞疗法药物，具体的作用机制尚不完全清楚，存在较大的争议。

研究人员重点关注了AD状态下的成人神经内源性再生，并希望以此为突破口开发新药，缓解甚至逆转AD的疾病进程。目前，几种药物在临床前研究中被证明能够促进神经发生，进入临床试验阶段。

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种肠促胰岛素激素，研究表明，GLP-1是调节细胞生长和分化的生长因子，与齿状回中的神经发生有关。

诺和诺德公司(Novo Nordisk)研发的GLP-1类似物司美格鲁肽(Semaglutide)针对AD的开发处于Ⅲ期临床阶段，公司已启动大型Ⅲ期临床试验EVOKE和EVOKE plus，评估口服司美格鲁肽对早期阿尔茨海默患者的神经保护作用，在近40个国家开展，预计在2025年完成。

内皮素B(Endothelin B , ETB)受体已被证明对神经系统得发育和神经发生具有重大意义。索伐特肽(Sovateltide)是Pharmazz开发的一种内皮素 B 受体激动剂， 2023年5月在印度获批，用于治疗发作24小时内的脑缺血性脑卒中，目前该药针对AD的Ⅱ期临床试验也在2023年1月完成，相关结果未发布。

其他可能促进神经发生的药物如别孕烷醇酮、ORY-2001、TAK-418也在临床试验中。

7.基于脑肠轴假说药物

研究表明，AD进展过程中肠道菌群的改变会引起代谢紊乱，异常代谢物（Aβ沉积和tau磷酸化)的产生进一步导致外周炎症，从而增加免疫细胞的脑浸润，免疫细胞与脑内M1小胶质细胞相互作用，导致病理性神经炎症和认知障碍。

甘露特钠（GV-971）可修复肠道微生物菌群，使紊乱的代谢物正常化，减少外周免疫细胞向大脑的浸润，解决神经炎症，减少Aβ沉积和tau磷酸化，最终改善认知功能，III期临床数据显示，36周给药后，给药组ADAS-Cog12评分相比安慰剂组改善2.54分，差异显著，产品已于2019年获NMPA批准上市。