FDA《提供人用药品和生物制品有效性的临床证据》介绍

审评四部七室  王涛  审校

I.前言
    该文件的目的是为计划根据要提供的说明有效性的证据提出新药申请（NDA）、生物制品许可证申请（BLA）或追加适应证申请的申请者提供指南。
    该文件还计划满足1997年关于人用药品和生物制品的《食品药品监督管理局现代化法案》（简称《现代化法案》）（P.L. 105-115）403小节(b)(1)和403小节(b)(2)的规定。403小节(b)(1)规定FDA对可以用已发表的内容作为新适应证追加申请审批根据的这种情况制定指南。该指南的第III部分通过描述可以部分或全部用已发表的内容支持追加申请审批的情况，满足了这项要求。403小节(b)(2)规定FDA制定数据要求的指南，以通过确认可以用以前递交的支持原始申请的数据支持追加申请审批的情况，来根据这些数据的要求避免重复递交以前递交过的数据。该指南的第II部分通过描述可以用相关的现有数据，不管是来自原始申请还是来自其他来源，支持追加申请审批的多种情况，满足了这项要求。
    1962年，国会修订了《联邦食品、药品和化妆品法》，添加了一项规定，这项规定指出，要获得上市批准，制造商就要通过开展妥当的并且有良好对照的研究说明产品的有效性。从那以后，对由什么构成有效性的充分证据这个问题，本管理局、科学团体、制药行业和其他团体已进行了讨论。可靠的有效性证据是本管理局对新产品或新用途受益-风险评价的关键组成部分。同时，有效性的论证也代表着药物开发时间和费用的一个主要组成部分；因此对新疗法何时以及是否能够面市而言，所需要的证据的数量和性质就是一个重要的决定因素。用有效的方式获得可靠的有效性证据就是对公共卫生最好的服务。
    从制定了药物的有效性要求以后，药物开发和临床评价的科学与实践已有了显著的发展，这种发展也包括了在某些情况下支持有效性所需数据的数量和类型的发展。由于医学在对发病机理和疾病分期的认识方面有了进步，所以对药物临床研究越来越可能予以更加严格地限定，比如限定集中于更具体的疾病阶段或临床上独特的亚群。结果，产品的适应证常常会变窄，可能的适应证范围会变大，也许可以从很多关于密切相关的适应证的药物研究中，获得与确定该药新用途的有效性相关的数据。同样，也可能有在不同人群中的药物研究、药物单用或联合应用研究、以及不同的剂量和剂型研究，所有这些研究都可能会支持药物的某个具体的新用途。同时，临床评价和临床药理学方面的发展也使临床疗效试验的设计与实施更加严格，通常要在一个以上的临床基地开展这些试验。严格程度和试验范围的增加也提高了研究的可靠性、可普及性和证明有效性的能力。
    鉴于这些发展，FDA认为明确说明其当前对证明药品或生物制品有效性的定量标准和定性标准的考虑是恰当的。FDA希望该指南能够使申办者设计在不扩大试验范围的情况下，足以明确有效性的药物开发计划。该指南也会使FDA对支持药物有效性所需临床试验数据的评价更加一致，预测能力更大。
    该指南另外一个主要目的是鼓励递交追加申请，以在已获批准药物的说明书中添加新的用途。通过明确说明当前其对支持药物新用途审批所必需的证据的数量和质量的看法，FDA希望能够说明追加新用途所要递交的资料用不着过于麻烦。
II. 支持有效性所必需的证据的数量
A.对药品和生物制品的法定标准
    药品：1962年在《联邦食品、药品和化妆品法》（简称本法或FDC法）中对药物审批添加了有效性规定。在1938年通过本法后到1962年通过修正案中间的时间，只要求药物制造商证明其药物是安全的。添加有效性规定的原始推动力是国会越来越担心制药公司会对其药品做出易于误导的和没有支持的主张并制定高昂的药价。在对这个问题进了两年的听证以后，国会通过了1962的《药品修正案》，该修正案包括了一项要求药品制造商用“翔实的证据”证实药物有效性的规定。“翔实的证据”在本法的505节(d)中被定义为“由在评价所涉及药物有效性方面受过科学训练、有经验的合格专家开展的妥当的并且有良好对照的研究（包括临床研究）构成的证据，根据这些证据上述专家能够公正负责地得出结论：在产品说明书或提出的产品说明书中所述的、所推荐的或所建议的使用条件下，该药会有其所声称的效应或者表示会有其所声称的效应”。
    从1962的修正案添加了这条法律规定以后，随即对证实有效性所需证据的数量和质量展开了讨论。在数量方面，FDA的立场一直是国会在一般情况下所欲要求的，至少有2项妥当的并且有良好对照的研究（每项研究本身都要有说服力）来证实有效性。（可查阅Final Decision on Benylin, 44 FR 51512, 518(1979年8月31日); Warner-Lambert Co. V. Heckler, 787 F. 2d 147 (3d Cir. 1986)）。FDA的立场的根据是本法中的用语4和1962修正案的立法历史。一份参议院报告中的用语提示，“妥当的并且有良好对照的研究”这个用语的原意不仅是要描述所需数据的质量，而且还要描述所需证据的“数量”。（S. Rep. No. 1744, Part 2, 87th Cong. 2d Sess. 6 (1962)）。
    虽然如此，FDA在国会方案所规定的限制范围以内还是一直有灵活性的，在某个具体药物的数据是有说服力的情况下，尽可能宽松地解释这些法律规定。有些情况下，FDA依靠来自其他妥当的并且有良好对照的药物研究（比如关于其他剂量和给药方案的研究、关于其他剂型的研究、在疾病其他阶段的研究、在其他人群中的研究以及关于不同终点的研究）的相关数据，来支持一项证明新用途有效性的妥当的并且有良好对照的研究。在这些情况下，虽然对具体的新用途只有一项研究，但是事实上却有多个支持新用途的研究，加上专家判断，可以得出这些研究合起来构成了翔实的有效性证据的结论。在其他一些情况下，FDA依靠唯一的一项妥当的并且有良好对照的疗效研究来支持审批——一般只能在单项妥善设计的多中心研究提供了非常可靠的、统计学上强有力的重要临床受益（比如对生存率的影响）证据，并且由于伦理原因而难以开展确证研究的情况下才能如此。
    在《现代化法案》的第115节(a)中，国会修正了本法的第505节(d)，明确说明本管理局可以认为“来自单项妥当的并且有良好对照的临床研究的数据和确证证据”构成了翔实的证据，只要FDA确定这些数据和证据足以能够证实有效性。在做出这个说明时，国会肯定了FDA对关于审批的法律规定的解释，肯定了FDA认为“药物开发科学已取得了相当大的发展，这使得能够获得更高质量的临床试验数据”的立场。
    生物制品。生物制品的审批属于《公共卫生服务法》（PHS法）（42 U.S.C.§ 262）第351节的权限。根据第351节（从1944年开始生效），只能在产品符合为保证产品的“安全性、纯度和效价持续不变”而设计的标准的情况下，才发给生物制品许可证。长期以来效价一直被解释为包括有效性（21 CFR 600.3(s)）。1972年，FDA开始审查所有以前已获批准的生物制品的安全性和有效性。后来FDA称有效性的证据要由对新药的“妥当的并且有良好对照的研究”的规定（21 CFR 314.126）中所定义的对照临床研究构成，除非对所研究的生物制品不适用而被豁免，或因为在其他方法足以证实有效性的情况下，此类研究并发必要而被豁免（21 CFR 601.25 (d) (2)）。这种足以证实有效性的替代方法之一被确定为血清学反应数据，这种情况下存在以前所公认的和临床有效性的相关性。就象对非生物药品那样，FDA也根据有强有力结果的单项多中心研究批准过生物制品。
B.法定标准的科学根据
    关于要有一个以上妥当的并且有良好对照的研究的这个常规要求反映出需要独立证实试验结果。对单项临床试验的疗效结果（没有其他独立证据的支持），通常认为不足以在科学上支持有效性结论。其原因包括：
－任何临床试验都可能会产生意料之外的、没有检出的系统偏倚。不管申办者和研究者的计划有多好，这些偏倚都会起作用。另外，有些研究者也许会对评价造成有意识的偏倚。
－生物系统的固有变异单凭偶然性就可产生阳性试验结果。在对一项疗效试验的结果进行统计学评价时，这种可能性是世所公认的，并且在一定程度上已被量化。但是应当注意的是，每年都在开展成百上千的随机临床试验，其目的都是向FDA递交有利的结果。即使在这些试验中试验的所有药物都是无效的，我们也能预料的到，在那些试验中，1/40的试验单凭偶然性就能在常规的统计学显著性水平“说明”有疗效5。因此很有可能会出现假阳性结果（即无效药物碰巧显示出疗效），并将其递交给FDA作为有效性的证据。独立地证实有利的结果可以避免在单项研究中出现的偶然性导致治疗有效这个错误结论的可能性。
－从单个中心获得的结果可能会取决于基地或研究者特异性因素（比如疾病的定义、合并治疗、饮食）。在这种情况下，虽然结果是正确的，也不能普及到目标人群。这种可能性是强调在证实研究中必需独立进行的首要根据。
－很少的情况下，有利的疗效证据是科学欺诈行为的产物。
    虽然有统计学、方法学和其他方面的预防措施来解决所发现的这些问题，但是在单项试验中，这些措施常常不能充分地解决这些问题。独立证实试验结果可以解决这些问题，通过在不止一项研究中达到一致，可大大降低由有偏倚的、偶然性、基地特有的结果或欺诈性结果产生治疗有效这个错误结论的可能性。
    必须独立证实常常被认为是必须能够重复得出试验的结果。但是重复也许不是最恰当的用语，因为它可能意味着在其他患者中由其他研究者精确地再现相同的试验是证实结论的唯一途径。精确再现试验只是能够独立证实临床结果的众多可能途径中的一种，有时它不是最佳途径，因为它可得出易于受到该特殊研究设计固有的系统偏倚影响的结论。从设计不同并且独立实施的、也许是评价不同人群、不同终点或不同剂型的研究获得的结果，也可为有效性结论提供支持，象重复相同的研究那样有说服力，或比之更有说服力。
C.支持有效性的证据的数量
    下面的3节中对具体情况下建立翔实的有效性证据所需证据的数量提供了指南。第1节针对的是新用途的有效性完全可以根据现有的有效性研究外推出来的情况。第2节针对的是关于特殊的新用途的妥当的并且有良好对照的单项研究能够用来自其他相关的妥当的并且有良好对照的研究的资料提供支持的情况，其他相关的研究包括在疾病的其他阶段的研究、在密切相关的疾病中的研究、关于其他使用条件（不同剂量、不同使用持续时间、不同方案）的研究、关于不同剂型的研究或关于不同终点的研究等。第3节针对的是单项的多中心研究，在没有来自其他妥当的并且有良好对照的研究的资料的支持的情况下，可以提供证据说明使用有效的情况。
    在上述的每一种情况中，都假定支持有效性所根据的任何研究都符合21 CFR 314.126中关于妥当的并且有良好对照的研究的规定。还应当认识到依靠关于某个具体用途的单项研究，不管是单用还是有来自相关试验数据的证实，都很少出现研究不完整或资料矛盾的（非支持性）情况。在各种情况下，该单项研究的设计都被假定是恰当的，因基线不平衡、揭盲、分析中的事后改变或其他因素而产生偏倚的可能性都被认为是极小的，结果都被假定反映了在方案中所记录的事先的明确假设。此外，在几次类此的尝试中都未能支持有效性结果的单项有利的研究，不得成为证明产品用途的证据，除非有强有力的论据说明不用重视未能证实有效性的研究中的结果（例如研究明显没有足够的把握或缺乏分析灵敏度，就如在一项3组的研究中未能证实某个已知活性药物的疗效所显示的那样）。
    不管是否能依据单项研究来支持有效性的决定，这在当代的药物开发中通常都不是问题。在大多数的药物开发情况中，对找出合适剂量的需要、对研究疾病复杂程度或严重程度较高和较低的患者的需要、对比较所研究药物和其他治疗的需要、对出于安全性目的要研究足够数量患者的需要、以及对需要了解药物上市前所需要了解的其他方面的需要，会引出不止一项的妥当的并且有良好对照的研究，这些研究都可以作为有效性决定的根据。
该指南的目的不是要为现有的疗效数据可以为相关主张提供独立的证明这些情况列出完整的清单；而是要举例说明可以采用的论证方法。不管主张是来自NDA或BLA的原始文档，还是来自追加申请，这些例子都是适用的。
1.从现有研究外推的情况
    在某些情况下，某个已获批准的药品用于新适应证的有效性，或某个新产品的有效性，在没有另外的妥当的并且有良好对照的临床疗效试验的情况下，也可以获得充分的证实。通常能够这样的原因是其他类型的数据使得能够将已知有效性用于新的人群或不同的剂量、方案或剂型。下文举例说明了有效性可以从另一个主张或产品的有效性数据外推的情况。
a.儿科应用
    规则修订了产品说明书的儿科应用部分（21 CFR 201.57(f)(9)(iv)），允许在没有关于儿童中应用的对照临床试验的情况下，在说明书中包括儿科应用的资料。在这种情况下，申办者必须提供其他资料来支持儿科应用，而本管理局则必须能够得出疾病过程和药物效应在儿科人群中和成年人群中是十分相似的结论，才能从成人疗效数据外推到儿科患者。能够支持疾病过程和药物效应在成年人群和儿科人群中是相似的这个结论的证据包括，在成年人群和儿科人群中共同的疾病病理生理学和自然史的证据，在每个人群中共同的药物代谢证据和浓度-效应关系相仿的证据，以及在所治疗的疾病或病情方面或在相关的疾病或病情方面，使用所研究药物的经验，或使用同类其他药物的经验。根据成人疗效数据外推产品说明书中的儿科应用资料的例子包括用于疼痛的布洛芬和用于季节性变应性鼻炎的loratidine。
b.生物等效性
    对备选剂型的有效性和新剂量的含量，可以根据生物等效性证据进行评价。
c.释放性能改进的剂型
    有些情况下，对释放性能改进的剂型可以根据将新剂型和以前所研究的即释剂型联系起来的药代动力学数据予以批准。由于释放性能改进的剂型和即释剂型的药代动力学模式不同，所以一般情况下在血浓度与效应的关系方面有所认识（包括对这种关系时程的认识）对将即释剂型的数据外推到释放性能改进的剂型而言，是非常重要的。
d.不同的剂量、给药方案或剂型
    一般情况下剂量-效应的关系是连续的，也就是说关于一种剂量、给药方案或剂型的有效性的资料，与另一种剂量、给药方案或剂型的有效性是相关的。在血浓度和暴露量差异不是很大的情况下，也许单单根据药代动力学数据就能得出新的剂量、给药方案或剂型是有效的结论。即使血浓度完全不同，只要已充分认识了血浓度和效应之间的关系（包括对这种关系时程的认识），那么在没有另外的临床疗效试验的情况下，也有可能根据药代动力学数据得出新的剂量、给药方案或剂型是有效的结论。在这种情况下，药代动力学数据连同已非常明确的药代动力学/药效学（PK/PD）关系，都可以用来将对照试验的结果由一种剂量、给药方案或剂型，运用到新的剂量、给药方案或剂型（另见II.C.2.a节）。
2.在有来自相关研究数据独立证实情况下，根据单项关于新用途的研究证明有效性
    下面的讨论描述了具体的实例，在这些例子中关于新用途的单项研究，在有来自相关用途方面的研究数据独立证实的情况下，能够提供有效性证据。在这些例子中，新用途方面的研究和相关研究可以支持所研究药物有其所声称有的效应这个结论。相关研究是否能够证实关于新用途的单项研究，是一个需要判断的问题，具体取决于这些研究的质量和结果以及与新用途的相关程度。
a.不同的剂量、给药方案或剂型
    正如在II.C.1.d节中所讨论的那样，在血浓度和暴露量差异不是很大的情况下，或者即使完全不同，但只要已充分认识了血浓度和效应之间的关系，那么在没有另外的临床疗效试验的情况下，都有可能根据药代动力学数据得出新的剂量、给药方案或剂型是有效的结论。在血浓度和效应之间的关系不是那么很明确并且新的剂量、给药方案或剂型的药代动力学与以前的剂量、给药方案或剂型的药代动力学不同的情况下，有可能必需临床疗效数据来支持新给药方案的有效性。在这种情况下，一般有另外一项疗效研究就应当足够了。例如，需要有一项对照试验支持最近批准的利培酮每日给药1次，其原因是每日1次的方案和每日2次的方案药代动力学不同，并且对利培酮的PK/PD关系也没有充分的认识。
b.在疾病其他阶段的研究
    很多情况下，在疾病的一个阶段有效的治疗在其他的疾病阶段也会有效，虽然受益的大小和受益对风险的关系在其他的这些阶段可能不同。例如，如果已知某个药物在处于某种癌症难治阶段的患者中有效，那么在相同肿瘤较早阶段的一项妥当的并且有良好对照的药物研究，一般可以作为充分的有效性证据来支持新的用途。
c.在其他人群中的研究
    在具体的患者人群子集中的效应在性质上通常与整个人群中的效应相仿。大多数情况下，不需要在人口统计学子集中开展单独的有效性研究（另见II.C.1.a节中关于儿科人群的讨论）。但是，如果需要进一步的研究，那么对某个早已显示在某种疾病中一般都有效或在某个人群中有效的药物而言，一项研究通常就能足以支持在年龄子集、种族子集、性别子集、合并症子集或其他子集中的有效性。例如，一项研究就足以支持他莫昔芬在男性乳腺癌中的应用。
d.关于联合治疗的研究或作为单药治疗的研究
    对已知作为单药治疗有效的药物而言，一项妥当的并且有良好对照的研究通常就足以支持该药在联合其他治疗时的有效性（作为多药治疗方案的一部分或固定剂量联合中的一部分）。同样，如果已知某个药物作为联合治疗的一部分的有效性（即其对已知的联合治疗效应的贡献），通常就能够根据一项设计合理的研究支持其用作单药治疗或作为不同的联合治疗的一部分，用于同一个用途。例如，一项关于某个新的联合疫苗的、设计目的是说明免疫应答充分的研究，在新的联合包含早已被证明单用有效或在其他联合中有效的产品或抗原的情况下，通常都能够提供足够的有效性证据。这些情况对肿瘤药物和抗高血压药来说是常见的，但对其他药物来说也一样会出现。
e.关于密切相关的疾病的研究
    病因学方面或病理生理学方面相关的疾病的研究，或几种疾病共有症状（比如疼痛）的研究，能够互相支持，根据一项妥当的并且有良好对照的研究，能够使最初的几种用途或另外的主张获得批准。例如，根据个别的关于不稳定型心绞痛/急性冠状动脉综合症的研究和关于血管成形术后情况的研究，可以批准某些抗凝药或抗血小板治疗用于这2种不同的情况。由于对抗凝药或抗血小板药的应用来说，所研究的终点和理论根据相仿，对每项主张各个研究都相互支持。同样，一项关于几种疼痛疾病的止痛剂研究通常足以支持一般性止痛适应证，也足以支持多个具体的适应证。最近批准了拉莫三嗪用于Lennox-Gastaut综合征（a rare, largely pediatric, generalized seizure disorder）的治疗，根据的就是一项妥当的并且有良好对照的试验，在某种程度上是因为相关数据说明了该药在成人部分性癫痫发作中的疗效。
f.关于不太密切相关的疾病、但总体治疗目的相仿的研究
    某些种类的药物治疗，比如抗微生物药和抗肿瘤药，在不同的疾病范围内都是恰当的干预措施。对于这种治疗，在一种疾病中的有效性证据可以为完全不同的疾病中的有效性提供独立的证明。例如，也许可以证明某个抗微生物药在某种感染性疾病中的有效性的证据，可以支持一项说明在其他疾病（其中病原体、影响疾病过程的感染部位特点(比如结构和免疫学)和患者人群都相仿）中的有效性的研究的可靠性6。同样，对于肿瘤药物，在一种或多种肿瘤中的有效性的证据，也可以支持依靠单项说明对不同种类肿瘤的有效性的研究，尤其是在这些种类的肿瘤有共同的生物起源的情况下。
g.临床终点不同的研究
    关于2个不同的、临床上有意义的终点的不同研究中受益效应的说明能够相互证实对各个转归有效性的主张。例如，依那普利用于心力衰竭的初始有效性主张是由一项说明经过几个月症状好转的研究和另一项说明在病情较严重的人群中生存率提高的研究提供支持的。这2个不同的发现（各来自一项妥当的并且有良好对照的研究），使得得出依那普利在处理症状和提高生存率两个方面都有效这个结论。
h.药理学/病理生理学终点
    在对疾病的病理生理和治疗的作用机制了解的非常充分的情况下，也许就能将具体的药理效应和某个非常可能的临床有效性联系起来。被视为经过验证的替代终点的药理效应能够支持一般性的审批（比如血压效应、降胆固醇效应），被认为非常有可能预测出临床受益的药理效应，在21 CFR 314 Subpart H和21 CFR 601 Subpart E中所描述的情况下，可以支持加急批准（比如支持用于HIV感染的抗病毒药有效性的CD4计数和病毒载量效应）。如果某个药理效应被认为不是一个可接受的有效性终点，但是其与临床转归的联系非常密切，不仅在理论上如此，就是根据以前的治疗经验或根据已充分了解的病理生理学也是如此的情况下，对一项说明临床疗效的、妥当的并且有良好对照的研究，有时可以用来自一项或一些显示相关药理效应的有良好对照的研究的有说服力的数据予以证实。
    例如，一项明显阳性的试验足以支持审批替代治疗，比如凝血因子，只要同时有明确的证据说明所要治疗的疾病是由缺乏该因子造成的。如果证明物理性补充了所缺乏的因子或恢复了所丧失的生理活性，那么就能有力地证实临床效应。对先天代谢缺陷的矫正治疗可以同样看待。对于预防性疫苗，一项妥当的并且有良好对照的临床试验，也许可用强制性动物激发/保护模型、人血清学数据、被动抗体数据或发病机理资料予以支持。将对药理学终点的影响和疾病的好转或预防联系起来的证据越多，证明可以依据一项临床疗效研究的说服力越大。
    但是要注意，似乎可能的药理学受益效应常常与临床受益没有关联，因此在依据药理效应作为对有效性证据的贡献时，必须加以谨慎。例如，象用1类抗心律失常药产生的心律失常抑制作用和用磷酸二酯酶抑制剂或β肾上腺素能正性肌力药产生的心输出量增加作用这样的效应，使死亡率升高，而不是象预期的那样降低猝死率、改善心力衰竭的转归。在药理效应和临床效应之间没有所预期的相关性的原因多种多样，可以包括对药理效应和临床效应之间的关系了解的不充分，也可以包括除了被测量的并被认为是有益的效应以外，存在由药物产生的其他药理效应。一般情况下，如果以前有这类药理效应的经验，则在提供独立的证明时药理学结果的应用价值最大。但是，即使在这种情况下，也难以肯定与临床受益相关的药理效应能够解释所有的临床受益，也难以肯定没有其他效应或肯定其他效应没有关联。
3.来自一项研究的有效性证据
    在有效性规定最初于1962年生效时，流行的疗效研究模型是一个机构、一个研究者的规模相对较小的试验，设盲的方法相对宽松，很少关注前瞻性研究设计和结果与分析的确证。目前，主要的临床疗效研究通常是多中心的，有明确的、前瞻性确定的临床标准和统计分析标准。这些研究不太易于产生某些偏倚，可普及性通常更大，可以获得非常有说服力的统计结果，通常能够评价多个亚组之间、多个中心之间和多个终点之间的内部一致性。
    当代临床试验严格程度和规模的增加使得在某些情况下，也许可以在没有来自另外的对照试验的独立证明的情况下，依靠一项妥当的并且有良好对照的研究，作为支持审批的足够的科学和法律根据。例如，对噻吗洛尔用于降低梗死后死亡率的审批就是根据一项特别有说服力（p值很小）的、内部一致的多中心研究，这项研究说明了对死亡率和再梗死率的影响较大。鉴于伦理方面的原因，该研究被认为是不可重复的。生物制品评审和研究中心也根据单项有说服力的研究批准了很多产品。1995年本管理局制定了一项一般性的声明，描述了什么情况下单项多中心研究可以满足需要（60 FR 39181; 1995年8月1日），但是本管理局没有全面地描述在什么情况下，妥当的并且有良好对照的单项研究可以被认为足以支持有效性主张，或者单项研究的特征能够使其足以支持有效性主张。
    是否能依据妥当的并且有良好对照的单项研究必然是一个需要判断的问题。根据2项有说服力的研究得出的结论，永远比根据1项说服力相当的研究得出的结论更可靠。因此，仅仅依据单项研究的做法一般要限用于下述情况：某项试验已说明对死亡率或不可逆性疾病的发病率产生了临床上有意义的影响，或者说明预防了可能有严重后果的疾病的发生，同时说明在另一项试验中证实该结果是不切实际的或者在伦理方面是不可能的。例如，对说明降低了梗死后死亡率、预防了骨质疏松性骨折或预防了百日咳的强阳性试验进行先后的重复，可能会引起伦理方面相当大的担忧。重复只说明症状方面受益的阳性试验，一般不会引起同样的伦理方面的担忧。
    以下讨论明确了能够使研究足以支持有效性主张的单项妥当的并且有良好对照的研究的特征。虽然这些特征没有一个肯定会起到决定性的作用，但是在研究中有一个或多个特征，就能够有助于得出该研究足以支持有效性主张的结论。
a.大规模的多中心研究
    在大规模的多中心研究中，(1)没有某个研究基地提供的患者所占比例非常大的情况，(2)没有某个研究者或基地在所见的有利效应方面所起作用不成比例的情况，研究内部的一致性减轻了对结果缺乏普遍性的担忧，或对仅由某个研究者的工作惯例造成结果无法解释的担忧。如果分析说明某个基地对效应所起作用很大，就会减弱多中心研究的可靠性。
b.研究子集之间的一致性
    大规模的试验常常有相对宽松的入选标准，研究人群在重要的协变量（比如合并治疗或先前治疗、疾病的分期、年龄、性别或种族）方面也许会各不相同。对这些试验的结果分析关键患者子集之间的一致性可以用较小规模的试验或入选标准较严格的试验不可能用的方式解决结果在不同人群中的普遍性问题。例如，噻吗洛尔梗死后研究在3个严重程度分层中对患者分别随机分组。该研究在每个层都显示对生存率产生了正效应，这支持了该药的应用不限于某个特殊的疾病时期（比如严重程度相对较低或较高）的结论。
c.单项研究中的多个研究
    设计恰当的析因研究可以被作为某个单项研究中的一系列配对比较、表述来进行分析，分开说明某个药物作为单药治疗的活性和在联合另一个药物时的活性。ISIS II中成功地使用了这个模型，说明了对心肌梗死患者而言，阿司匹林和链激酶单用和联合应用时对生存率都产生了有利的影响（单用阿司匹林和单用链激酶都优于安慰剂；阿司匹林和链激酶联合优于单用阿司匹林和单用链激酶）。这表示分别（但并不完全独立地）说明了阿司匹林和链激酶的有效性。
d.多个涉及不同事件的终点
    有些情况下，一项研究可能要包括几个重要的、前瞻性确定的主要终点或次要重点，其中每个都代表一个有益的、但各不相同的效应。在某项研究显示出统计学上有说服力的证据说明对这些终点不止一个有影响时，就增加了该研究证据的本身分量。例如，对β-干扰素（Betaseron）用于多发性硬化恶化的预防的审批就是根据一项多中心研究，至少在一定程度上是因为恶化率降低和MRI-显示的疾病活动性下降——两个完全不同的、但逻辑上相关的终点。
    同样，在一项降脂、血管成形术后或梗死后的研究中，对死亡和非致命性心肌梗死两者的有利影响，实际上代表了不同的、但一致的有效性说明，显著地降低了降低死亡率是一个偶然发生的结果这种情况的概率。例如，批准阿昔单抗作为接受复杂的血管成形术或经皮腔内斑块旋切术的患者的辅助治疗，就是由单项研究予以支持的，这项研究在联合终点（合并起来的死亡总数减少、新的梗死率降低、急诊介入的需要量减少）方面有强有力的总体结果，在对联合终点（新的梗死率降低和急诊介入的需要量减少）的2个组成部分分开评价时，都有统计学上有意义的效应。与此相反，对实质上是评价相同现象并且密切相关的多个终点的有益影响，比如按2个不同的抑郁量表所发生的心境改变或梗死后的SGOT水平和CPK水平，不能显著增加来自单项试验的证据的本身分量。
    虽然在一项研究中2个一致的结果通常能够保证阳性治疗效应不是偶然的，但是它们不能防止研究实施中出现偏倚，也不能防止分析偏倚。例如，如果指定治疗时没有充分平衡重要的预后变量，就可以对2个终点都产生明显的影响。因此，彻底详细地审查研究的设计和实施，对评价这一类的研究来说是至关紧要的。
e.统计学上非常有说服力的结果
    在多中心研究中，如果p值很小则说明结果与没有治疗效应这个无效假设的不一致性很高。在某些研究中，在来自几个中心的数据中可能会发现名义上的统计学上有意义的结果，但是，即使在不能检出的情况下，总体上看极端的结果和显著性水平也意味着大多数研究中心的结果相仿。例如，链激酶的溶栓试验（ISIS II, GISSI）有非常大的治疗效应和很小的p值，显著增加了它们的说服力。对用于感染性疾病适应证的、有效率高（比如对有效性的点估计位80%或更高，95%可信区间相当窄）的预防性疫苗，已根据单项妥当的并且有良好对照的试验予以批准。
4.根据单项多中心的研究——警告
    虽然承认单项、内部一致的、有力的多中心研究有说服力，但是必须意识到，即使是强有力的结果也可能会代表孤立的结果或有偏倚的结果，尤其是在该研究是类似的研究中唯一提示有效的研究。最近，维司力农（vesnarinone）这个正性肌力药在心力衰竭中的明显的、非常有利的效应（在一项看上去设计完善的、安慰剂对照的多中心试验中，死亡率下降60%，p值极小）被证明不能重复。在试图证明其结果时，使用和该药在前述研究中看似可挽救生命的剂量相同的剂量，使死亡率显著升高（升高26%），并且一个较小的剂量看上去对生存率也有不利的影响。虽然在第二项研究中的人群总体来看病情比第一项研究中的人群重，但是在每个组病情相仿的患者中的结果也不一致，因此这个因素不是造成结果相互矛盾的原因。
    当考虑是否能依据单项多中心试验时，考虑出现错误结果的概率和检查所有的现有数据，了解它们支持依据单项多中心试验还是不支持依据单项多中心试验的可能性，非常关键。在维司力农案例中，在那项多中心研究中，有与那个显著有利的结果不一致的其他数据。这些数据似乎说明剂量-效应呈负相关，说明没有症状方面受益的迹象，并且说明对血液动力学终点没有影响。这些不一致的情况使得FDA，根据其心-肾顾问委员会的建议，拒绝批准——这个决定受到了后来那项研究的结果的支持。
    这个例子说明了数据的不完全性和不一致性，比如缺乏药理学理论基础和缺乏所预期的伴随某个关键结果的其他效应，是如何使单项试验的说服力减弱的。虽然在另一项对照试验中难以解释地未能证实一项有利研究的结果，不能说该有利研究是错误的（对有效药物的研究也可以因各种原因而未能显示出有效性），但这通常是不能依据单项有利研究的原因。
III.支持有效性主张的证据质量的记录
    在递交必需数量的数据支持新产品审批或支持已获批准产品新的用途审批时，申办者还必须证明研究的设计恰当、实施妥当。在21 CFR 314.126中描述了妥当的并且有良好对照的试验的基本特征。要证明支持有效性主张的试验是妥当的并且有良好对照的，通常要向本管理局递交大量的关于试验设计、试验方案、试验实施和试验数据处理的记录，在临床基地要有详细的患者记录。
    但是从科学立场，已认识到必需文件的多少取决于具体的研究、所涉及数据的类型、和现有的支持主张的其他证据。因此，本管理局能够接受不同水平的数据质量记录，也能够确定科学证据充分与否。本节讨论了影响所需记录程度的因素，特别着重于那些评价已获批准药物新的用途的研究。
    鉴于本节的目的，短语证据质量的记录就是指(1)记录的完整性和(2)利用原始的研究数据和原始的研究相关性记录（比如受试者的病历、药物收发记录），来证实递交的数据能否作为证据。这些相关因素影响着对研究是否是妥当的并且有良好对照的决定。
    在实践中，要获得高水平的记录，支持主张的研究一般就得按照药品临床试验管理规范（GCP）进行。按照常规申办者要监测所有的临床基地，按照常规FDA有权获取原始的临床方案、原始数据、要现场审查的临床基地的原始文件、和完整的研究报告。
    但是，经常会出现评价产品疗效的研究缺少上述完整记录的情况（比如可能没有完整的患者记录），或在商业赞助的试验中所见的对研究实施的监察少于一般情况下所进行的监察的情况。对追加适应证而言这些情况更为常见，因为批准后的研究更有可能是由药物申办者以外的团体和那些所用监察方法与数据收集方法可能不如申办者所用的详尽的团体开展。在某些情况下，申办者也许可以依据这样的研究来支持有效性主张，尽管比不上常规记录或监察。对其中的部分情况描述如下。
A.根据不如常规获取的临床数据或不如常规详细的研究报告
    FDA能够获取原始数据已在很多主管机构的决定中被证实是至关重要的。也有理由怀疑已发表的研究报告的结论。以往的经验已说明这样的研究报告不一定包含完整的、或完全准确的对研究设计、研究实施和研究结果的表述。彻底的欺诈行为（即周密计划的欺诈）并不常见。但是，不够完整、缺少透明度、未提到的与前瞻性计划的分析的偏差、或对如何做出关键终点的判断或评价的描述不充分，是常见的缺陷。典型的情况是，杂志文章的同行评议人员只能获取有限的数据集和分析，看不到原始方案和修订，也许不知道研究者所决定的不能评价的研究受试者发生了什么情况，因此也许没有足够的资料来发现关键性的省略和问题。同行评议的应用也可受到同行评议人员的相关经验和专业知识变异的影响。FDA在苯磺唑酮再梗死试验（Anturane Reinfarction Trial）方面的经验，和在他克林与抗脓毒症抗内毒素单克隆抗体（HA-1A）有效性的文献报告方面的经验，说明了它对依靠已发表的医学文献的担心。
    虽然有这些担心，但是如果有下文所讨论的一些因素，也能够使FDA依靠不如常规获取的临床数据或不如常规详细的研究报告的研究来对有效性主张提供部分的或全部的支持（所谓的文件存档）。如果FDA能够获取另外的关键性研究内容，那么FDA依靠文献报告支持有效性主张的可能性会更高。下文的第1小节描述了另外的资料，这些资料要在可用的情况下，能够提高依靠某项研究支持有效性主张的可能性。第2小节描述了可使有效性发现足以说服能够只依靠已发表文献的因素。要注意的是在第2小节中概述的因素，一般情况下都与对文献报告可靠性的评价有关，不管是在单用的情况下，还是在联合第1小节中所述的重要资料的情况下。
1.递交已发表的文献或其他报告连同其他重要的提高数据可靠性的资料
    如果申办者想依靠由其他团体开展的研究，但不能从该研究获取原始数据的情况下，对大多数的妥善实施的研究而言，也许能够获取其他重要的资料，比如记录试验前瞻性设计的方案、试验实施和试验过程的记录、关于重要变量的患者数据列表，以及统计分析记录。FDA在评价美国和欧洲管理机构（NIH、英国医学研究委员会）所申办的以及私人组织（ISIS研究、SAVE研究）所申办的大规模、多中心的转归研究方面有大量的经验，对于这些研究，获取原始的研究数据受到了限制，但可以获取其他的关键资料。只要尽可能多地提供下列关于研究的重要的各条资料，连同已发表的报告，就能提高依靠该研究支持有效性主张的可能性：
a.研究所用方案，研究期间所实施的任何重要的方案修订，以及它们与研究入选或研究随机分组的关系。
b.前瞻性统计分析方案，和研究期间或研究结束后与原始方案相比所发生的变化，要特别注意哪些分析是在揭盲前进行的，哪些分析是在揭盲后进行的。
c.受试者的随机分组代码和所记录的研究入选日期。
d.对所有研究受试者的详细说明，包括确认任何从分析中删除的有治疗期间数据的受试者及删除原因，以及用所有的有治疗期间数据的受试者进行的结果分析。
e.每个受试者在关键变量和相关基线特征方面的数据的电子记录或书面记录。在单个受试者的效应是关键变量的情况下（比如在癌症患者中的客观效应，在感染性疾病患者中的临床痊愈率和微生物的清除率，某个特殊原因造成的死亡），应当尽可能地提供详细的评价根据，比如病例报告、医院记录、以及叙述。
f.在安全性是一个主要问题的情况下，完整地收集由毒性造成的所有死亡病例和脱落病例的资料。但是对于批准后的追加用途，一般情况下不太需要实验室检查结果或详细的不良事件报告，因此非常有限的记录也许就足够了（比如只需要意料之外的死亡资料和以前没有描述过的严重不良反应的资料）。对此的例外情况可能包括追加用途的适用人群大不相同，现有的安全性资料可用性有限（比如中风患者的溶栓治疗和心肌梗死患者的溶栓治疗相比），或新的人群有严重的安全性方面的担忧（比如将预防疫苗的适应证从年幼的儿童扩大到婴儿）。
2.只递交已发表的文献报告
下列因素提高了只依靠已发表的报告来支持审批新产品或新应用的可能性：
a.由不同的研究者开展的多项研究，每项研究的设计都明显是恰当的，研究之间的结果是一致的。
b.已发表的报告中详细程度很高，包括对统计方案、分析方法（前瞻性确定的）和研究终点的明确、充分的描述，和对所有入选患者的详细说明。
c.能够客观评价的、不依赖于研究者判断的明显恰当的终点（总死亡率、血压或微生物清除率）。这些终点比主观终点（比如特定原因死亡率(cause-specific mortality)或症状减轻）更易于解释。
d.通过方案特异性分析获得的稳健结果，这些分析能够产生一致的疗效结论，不需要进行某些事后分析，比如协变量校正分析、分成子集分析或简化数据集分析（比如只分析有效者的或有依从性的患者，或者分析“符合条件的”子集或“可评价的”子集）。
e.由有严格的工作步骤记录和有效落实了这些步骤历史的团体开展研究。
有主要或完全根据已发表的报告进行了审批的情况。实例包括最初对用于胰腺功能评价的促胰液素的审批，最近对用于恶性胸腔积液的博来霉素和滑石粉的审批，以及最近对用于疟疾的多西环素的审批。
B.依靠另外的质量控制/现场监察不太严格的研究
    制药行业申办的研究通常采用大量的现场和中心监察措施及审查措施来保证数据的质量。由其他申办者支持的研究可能会采用不太严格的措施，甚至可能根本不进行现场监察。国际协调会议的一项关于药品临床试验管理规范的指南7，最近在国际上已被认可，它强调试验中的监察范围应当取决于试验的特异性因素（比如设计、复杂程度、规模、和研究结果测量的类型），强调可以根据具体情况进行不同程度的现场监察。近年来，由管理机构或独立的研究团体开展了很多可靠的、有价值的研究，它们通常有重要的死亡率结果，但现场监察却很少。这些研究用其他方式解决了质量控制问题，比如通过对记录进行密切管理和审查，以及和研究者一起进行广泛的指导工作和设计工作。最初根据这样的试验审批药物和追加的适应证，有一段很长的历史。对决定是否可以根据监察有限或没有监察的研究有影响的因素包括：
1.对保证数据质量有前瞻性地计划。
2.有使其本身对偏倚不太敏感的特征的研究，比如那些步骤相对简单、入选标准不苛刻、结果易于评价的研究。
3.从关键数据抽样并比较支持性记录（比如医院记录）的能力。
4.由确定了工作